黄嘌呤氧化酶与2型糖尿病并高尿酸血症关系的研究

黄嘌呤氧化酶与2型糖尿病并高尿酸血症关系的研究赵进和史佳潘琴梅【摘要】：目的：研究黄嘌呤氧化酶活性与血尿酸、血糖、血脂、肾功能、胰岛素抵抗之间的关系，阐明2型糖尿病糖耐量异常患者高尿酸血症发生的机制。方法：入选了总共150人，其中正常对照组（NGT）50人，空腹血糖受损（IFG）组50人，2型糖尿病(T2DM)组50人。分别检测了空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白A1c（GHbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮、血肌酐、血尿酸、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、黄嘌呤氧化酶(XOD)，分析它们之间的差异及相互关系。结果：T2DM，IFG,，NGT三组之间年龄、腰臀比、体重指数、ALT、AST、TC无显著性差异。三组之间的FPG、GHbA1c、FINS均有明显的差异，且T2DM＞IFG＞NGT。血尿酸水平、TG和LDL在2型糖尿病病人明显高于NGT和IFG组病人，而NGT和IFG之间虽无明显差异。血肌酐、XOD、IRI在T2DM组明显高于IFG及NGT，而IFG与NGT之间无明显差异。XOD与血尿酸水平（r＝0.5071，P=0.01）、IRI（r=0.3611，P0.01）及空腹血糖（r=0.268，p=0.01）呈正比。入选的所有患者XOD与空腹血糖呈正相关。结论：T2DM患者容易合并高尿酸血症。T2DM及IFG患者体内黄嘌呤氧化酶活性较糖耐量正常者明显升高。黄嘌呤氧化酶与胰岛素抵抗呈正相关，黄嘌呤氧化酶活性升高在增加尿酸代谢紊乱的同时可能加重糖代谢紊乱。【关键词】：黄嘌呤氧化酶，2型糖尿病，高尿酸血症，胰岛素抵抗尿酸是嘌呤在人体内的最终代谢产物，嘌呤存在于核酸中，参与DNA及蛋白质的合成，嘌呤住院来源于肝脏利用谷氨酸的合成、内源性核酸的代谢更新、外源性核酸的分解，腺嘌呤及鸟嘌呤核甘酸在次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶、黄嘌呤氧化酶等的作用下形成尿酸。高尿酸血症的发生原因主要由尿酸产生过多和清除减少两类，国外报道糖尿病合并高尿酸血症者达25%，国内痛风伴有糖尿病病者在3%-35%不等[1]。高尿酸血症者尿酸合成增加的分子机制目前已基本清楚，嘌呤代谢过程中关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和（或）嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因。而黄嘌呤氧化酶是尿酸合成途径中的最后一个关键酶，其活性的改变直接影响的尿酸合成。临床工作中治疗痛风降低血尿酸的经典药物别嘌醇就是一个黄嘌呤氧化酶抑制剂，它在和第一代磺脲类降血糖联合应用时可以增加后者的抗血糖作用。黄嘌呤氧化酶是机体氧化应激系统的一个重要的促氧化剂。有文献报道黄嘌呤氧化酶可降低胰岛素受体mRNA和蛋白表达的浓度。细胞在黄嘌呤氧化酶的作用下出现胰岛素受体自磷酸化作用降低，使内皮细胞对胰岛素的摄入减少[2]。上述文献资料表明，体内生成尿酸的重要酶－黄嘌呤氧化酶可能参与糖尿病诱导的氧化应激，氧化应激在糖尿病及其并发症的发生及发展过程中扮演重要的作用，而目前关于黄嘌呤氧化酶活性与尿酸水平及糖代谢异常之间关系的研究不多，本课题研究在2型糖尿病及糖代谢异常患者体内黄嘌呤氧化酶活性与尿酸水平及糖代谢异常之间的关系，可为揭示糖尿病的发生与发展提供有益资料。1.实验材料南京建成科技有限公司黄嘌呤氧化酶测定试剂盒2.实验对象分别按诊断标准选取正常人、糖耐量异常、2型糖尿病患者各50例。三组均选取不合并其他代谢性疾病且年龄大于60岁的老年人。要求24小时尿尿酸排泄大于600mg/日。入选对象均为我院住院患者，符合相关诊断标准。所有入选的病人均已排除正在使用下列药物：利尿剂、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酰胺、左旋多巴。3.实验方法标本收集：所有研究对象空腹12小时留取清晨静脉血，收集清晨尿，均置－80°C冰箱保存。使用Heinz法检测黄嘌呤氧化酶活性。血脂测定、空腹血糖测定、空腹胰岛素测定、血尿酸测定、糖化血红蛋白A1c均有本院实验室的奥林巴斯AU60全自动化分析仪检测。计算胰岛素抵抗指数：胰岛素抵抗指数（IRI）=FINS×FPG/22.54.统计方法应用SPSS11.5软件进行处理，正态分布的指标以x±s表示。使用ANOVA和LSD分析对三组的相关参数进行显著性检验。相关性分析采用Pearson相关分析和偏相关分析。P0.05具有明显的统计学意义。5.结果一、本实验入选的2型糖尿病的平均病程为（31.02±23.16）月，合并高尿酸血症的有11个；空腹血糖受损组高尿酸血症患者7个；而血糖正常组的高尿酸血症患者仅为3个。入选病人的一般情况的描述,符合正态分布的数据使用均数±标准差来表示。表格1入选的试验对象一般情况描述各各项项指指标标TT22DDMMIIFFGGNNGGTT年年龄龄（（岁岁））7711..5522±±66..33557711..8800±±66..66556699..3366±±44..8888腰腰臀臀比比00..9988±±00..006600..9966±±00..004400..9988±±00..0055体体重重指指数数（（㎏㎏//㎡㎡））2233..0000±±22..33992233..7700±±22..88112222..7722±±11..9988平平均均动动脉脉压压((mmmmHHgg))112211..7700±±1166..4411112211..1144±±99..8833111100..8888±±77..3355血血尿尿酸酸((μμmmooll//ll))334455..6622±±110055..6666332299..2255±±9977..4499223355..8855±±7744..6677血血肌肌酐酐((μμmmooll//ll))8844..8855±±2288..22666699..2244±±1199..00556688..9988±±1155..2277尿尿素素氮氮mmmmoo//ll66..3311±±22..221155..9933±±11..662244..6655±±11..0033AALLTT((UU//LL))2200..9966±±1155..22441177..9966±±88..44991199..8822±±1188..0077AASSTT((UU//LL))2200..2244±±1111..33111199..7766±±77..22661188..6666±±66..7733空空腹腹血血糖糖((mmmmooll//ll))99..6611±±44..117766..6644±±00..447755..1188±±00..5588低低密密度度脂脂蛋蛋白白((mmmmooll//ll))22..1166±±00..777722..3344±±00..991111..8855±±00..5533甘甘油油三三脂脂11..6611±±00..889911..5511±±00..444411..1155±±00..9900黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶((UU//LL))88..7755±±55..887733..3344±±11..990011..7799±±00..9900胰胰岛岛素素抵抵抗抗指指数数55..5588±±66..778822..7755±±11..771111..2288±±00..4499糖糖化化血血红红蛋蛋白白AA11cc((%%))77..7777±±11..882266..2211±±00..776655..3388±±00..4422空空腹腹胰胰岛岛素素((μμIIUU//mmll))1111..8822±±1100..229999..0088±±55..448855..5544±±22..1155二、T2DM，IFG,NGT三组之间年龄、腰臀比、体重指数、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）比较，发现差异均无显著性。其单因素方差分析（ANVOA）的检验结果见下：表三三组之间年龄、腰臀比、体重指数、ALT、AST、TC单因素方差分析比较结果各项指标P年龄0.076*腰臀比0.364*体重指数0.115*ALT0.581*AST0.648*注：*为P0.05,三组之间无明显统计学差异。三、T2DM，IFG，NGT三组之间血尿酸、血肌酐、FPG、GHbA1c、FINS、IRI、TG、LDL、XOD的比较。具体见表四：表四：各个参数各个组间LSD检验的比较结果相关指标组组间间PP血尿酸11组组和和22组组间间00..33883311组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..000000**TG11组组和和22组组间间00..55228811组组和和33组组间间00..000033**22组组和和33组组间间00..0022**LDL11组组和和22组组间间00..22334411组组和和33组组间间00..0044**22组组和和33组组间间00..000011**FPG11组组和和22组组间间00..000000**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..0033**GHbA1c11组组和和22组组间间00..000000**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..004488**FINS11组组和和22组组间间00..004477**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..001111**IRI11组组和和22组组间间00..000000**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..007788血肌酐11组组和和22组组间间00..000000**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..995533XOD11组组和和22组组间间00..000000**11组组和和33组组间间00..000000**22组组和和33组组间间00..006600注：1组为T2DM,2组IFG,3组NGT;*为P＜0.05具有明显统计学差异。从上面的表格中我们可以发现T2DM，IFG及NGT三组之间的FPG和GHbA1c及FIN均有明显的差异，T2DM＞IFG＞NGT。血尿酸、TG、LDL三者T2DM组及IFG组明显高于NGT组，但是T2DM和IFG之间无明显差异。T2DM组血肌酐、FINS、XOD明显高于IFG组及NGT组，在IFG及NGT之间差异无统计学意义。四.XOD与血尿酸的关系XOD与血尿酸水平在以血肌酐水平为控制因素的情况下呈中度正相关，其r＝0.5071，P0.01。五.XOD与IRI的关系以体重指数和腰臀比为控制因素，XOD与IRI之间存在明显的轻度正相关，其r=0.3611；P=0.01。六.XXOOD与空腹血糖的关系入选的所有患者XOD与空腹血糖呈正相关，其r=0.268，p=0.01，具有明显统计学意义。七.血尿酸水平与空腹血糖的关系排外空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、血肌酐、腰臀比、体重指数等混杂因素，血尿酸水平与空腹血糖呈正相关，其r=0.17；p=0.041，p＜0.05，具有统计学意义。6.讨论随着国家经济水平的提高，糖尿病及高尿酸血症的患病率逐年升高。保守估计目前我国大约有高尿酸血症患者1.2亿，约占总人口的10%。最近，《新英格兰医学杂志》发表中华医学会糖尿病学分会关于我国糖尿病患病率调查的结果显示，我国20岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率分别达10.6%和8.8%，总体患病率已达9.7%[3]。而糖尿病前期的患病率高达15.5%。60岁以上老年人糖尿病患病率达高达20.4%。不难看出糖尿病合并高尿酸血症的人群非常普遍。有研究者认为高尿酸血症可以作为一种评价胰岛素抵抗的标志物。本课题的研究结果也表明血尿酸与IRI呈正相关。血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显则血糖水平越高。本文的结果提示空腹血糖受损和糖尿病患者的血尿酸、空腹血糖、空腹胰岛素、TG、LDL明显高于糖耐量正常人群。这提示糖耐量异