黄疸的处理程序

黄疸的处理程序徐克成关键内容1、除临床表现外，确定黄疸存在主要依赖于血清胆红素测定.2、非结合抑或结合胆红素升高血症，主要依赖血清1分钟胆红素测定，该试验正常提示为非结合胆红素升高血症。3、非结合胆红素升高血症的原因，主要为溶血和Gilbert综合征。4、对结合胆红素血症，应分清是肝细胞性黄疸抑或胆汁淤积性黄疸。前者往往有肝细胞损害的指标，如血清转氨酶明显升高，后者往往表现为血清碱性磷酸酶、胆固醇明显升高，脂蛋白X(LPX)阳性.5、肝细胞性黄疸的原因不外乎病毒、中毒、自身免疫及代谢等引起的肝损害，根据病史和实验室指标，诊断不难。6、对胆汁淤积性黄疸，应鉴别肝内型抑或肝外型。超声等影象检查具有决定性的鉴别价值。7、对肝外型胆汁淤积，则应根据原因（结石、肿瘤、炎症）和患者的具体情况，及时进行手术或介入治疗；8、肝内型胆汁淤积的原因很多，可分为急性、慢性复发性、慢性、遗传性和婴儿期胆汁淤积等五类，应根据病史和实验室检查，予以鉴别并处理。黄疸系指血清胆红素升高，引起巩膜、皮肤、粘膜、体液和其他组织的黄染，为肝胆系统疾病的突出临床表现。但是如果血清胆红素水平虽然升高但低于34mmdl/L(20mg/dl)时，肉眼不能见到黄染，此种状态称为隐性黄疸或亚临床型黄疸。面对黄疸或可疑黄疸的患者，如何正确诊断和处理，关系到治疗的成败。通常，可按以下步骤进行程序化处理。确定黄疸的存在真性黄疸系由血清胆红素升高引起。但某些色素也可引起组织黄染，系假性黄疸，常见于胡萝卜素血症或阿的平口服后。胡萝卜、南瓜、柑桔中含丰富胡萝卜素，大量摄食可引起全身黄染，但以手掌、足跖黄染为显著，巩膜一般不会黄染；阿的平引起的黄染以眼角巩膜暴露部位最明显，愈近结膜穹窿黄色愈淡，此与真性黄疸时从结膜穹窿处离心性黄染截然不同。此外，风沙曝晒或老年人两内毗可发生黄色斑，亦应与黄疸鉴别。为了确定黄疸的诊断，应作下列检查(1)。血清胆红素测定正常值：不超过17mmol/L（1mg/dl），超过20mmol/L（1.2mg/dl）应疑及黄疸存在。黄疸指数测定因易受其他色素或血样溶血影响，目前已被废弃。尿胆红素测定也可作为黄疸的确证试验。目前用于检测胆红素的常规方法能查出尿中0.05mg/dl的胆红素。由于只有结合胆红素才能经肾滤出，而正常人血中均为非结合胆红素，因此正常人尿中胆红素恒属阴性。在疑有黄疸的病例，此项测定可作为迅速有效的筛选方法之一。在某些病例，例如急性病毒性肝炎黄疸前期，血清胆红素升高前尿中即可查到胆红素。尿中尿胆原在黄疸时常增加，如同胆红素一样，在急性肝炎黄疸前期可呈现阳性改变（1：20），但一般迟于胆红素阳性的出现。分清血清中非结合抑或结合胆红素升高胆红素有两种：非结合胆红素（unconjulatedbilirubin,UCB）以及与UDP-葡萄糖醛酸GA（UDP-GA）相结合的结合胆红素（conjulatedbilirubin,CB）。黄疸时两种胆红素可分别或同时升高。如属UCB升高，称非结合胆红素升高血症，如以CB升高为主，则称结合胆红素升高血症。在确定黄疸后，应鉴别上述两种高胆红素血症。可通过以下方法予以鉴别(1、20)。测定血清直接胆红素或1分钟胆红素结合胆红素能与偶氮试剂起直接反应，故又名直接胆红素；由于反应主要发生于1分钟内，故可测定1分钟胆红素以反应结合胆红素。在非结合胆红素升高血症时，血清总胆红素升高，而1分钟胆红素在总胆红素中所占比例不超过20%，反之，在结合胆红素升高血症时，总胆红素和1分钟胆红素成比例地同时升高。1分钟胆红素测定是诊断非结合胆红素升高血症的主要依据。必须注意，1分钟（直接）胆红素测定仅在总胆红素升高时才有意义。正常人血清中有少量起直接反应的胆红素，可能由于：①正常血清内有胆汁酸盐、尿素、枸橼酸等存在，可促使少量的非结合胆红素与偶氮试剂呈直接反应，即此种起直接反应的胆红素并不是结合胆红素，而是非结合胆红素；②肾脏和肠粘膜能将非结合胆红素转化为不属于葡萄糖醛酸酯的结合胆红素，并释放入血，此种胆红素也和偶氮试剂呈直接反应，故在正常血清内，1分钟胆红素通常不反映与葡萄糖醛酸相结合的胆红素，但在黄疸时，则大致反映葡萄糖醛酸结合性胆红素的水平。尿胆红素测定因为只有结合胆红素才能通过肾进入尿中，故尿胆红素阳性高度提示结合胆红素升高血症，而阴性则可能为非结合胆红素升高血症。少数非结合胆红素升高血症（如溶血时）患者血清中可有少量结合胆红素存在，并出现于尿中，可能为肝外组织形成的色素Ⅰ。血清总胆红素测定总胆红素测定鉴别上述两种高胆红素血症的价值不大。但通常，非结合胆红素升高血症时血清总胆红素不超过85mmol/L（5mg/dl），而在结合胆红素升高血症时多半超过此数。查明非结合胆红素升高血症的原因非结合胆红素升高血症的发生机制主要有：胆红素产生过多和肝摄取、结合胆红素障碍。引起此种胆红素升高血症的原因甚多（表5.1-1），但常见原因只有溶血和Gilbert综合征(3~5)。表5.1-1非结合胆红素升高血症的原因胆红素生成过多溶血无效红细胞生成肝细胞摄取、结合胆红素障碍新生儿黄疸、母乳性黄疸药物遗传缺陷Crigller-Najjar综合征（Ⅰ、Ⅱ型）Gilbert综合征溶血溶血可引起血清UCB轻中度升高（17~68mmol/L），偶尔在急性溶血危象时（如镰状细胞病、阵发性夜间血红蛋白尿），胆红素可达较高水平。在分析溶血性黄疸时，应注意下列问题：①只要肝廓清胆红素功能正常，轻度溶血患者血清胆红素水平可处于正常范围内；②如果伴肝功能失常，如在Wilson病、某些药物摄取后以及急性感染时，或虽无肝损害，但胆红素产生和结合的量超过肝转运胆红素的最大速率时（急性溶血危象或手术时多次输血），血清CB也可同时升高。由遗传性红细胞疾病（如遗传性球形红细胞病、苹果酸激酶缺乏症、镰状细胞病）引起的黄疸通常属轻度，可仅见于出生后几天内，也可在一生中反复发作，常伴有发热。在某些溶血性疾病患者，血清胆红素比从其红细胞寿命推算的浓度要高，这可能是由于伴有肝清除UCB减少，常见于Gilbert综合征患者并发溶血时。无效红细胞生成（ineffectiveerythropoiesis）系指骨髓中幼红细胞早熟性破坏，形成早标记胆红素（earlylabelledblilirubinformation）,又称旁路胆红素。原发性高旁路胆红素血症(primaryshunthyperbilirubinemia)极为罕见，呈家族性，往往在20～30岁时出现无症状性黄疸，大便中尿胆原排泄增加。继发性无效红细胞生成见于缺铁性贫血、恶性贫血、地中海贫血、红细胞生成性卟啉症、铅中毒等(6)。新生儿期黄疸：97%的健康新生儿血清胆红素超过17mmol/L，65%超过mmol/L，是为生理性黄疸。发生机制有多种，包括红细胞降解加速、肝结合和排泄胆红素的功能相对地不健全，以及胆红素肠肝循环增加等。多数新生儿在10天内胆红素降至正常。新生儿期黄疸中有一特殊类型即母乳性黄疸（breast-milkjundice），见于母乳喂养的婴儿，常常在出生后2周内血清胆红素升高至170～510mmol/Ll，持续4～10天，然后逐渐下降，3～12周龄时降至正常。发生机制可能为：①母乳内促孕性类固醇（progestationalsteroids）抑制胆红素结合；②母乳内脂蛋白脂酶分解脂肪，产生长链非酯化性脂肪酸，后者也可抑制胆红素在肝内结合；③乳汁含b葡萄糖醛酸酶，增加非酯化胆红素与肠上皮细胞结合，从而使胆红素从肠重吸收及其肠肝循环增加。药物虽然有不少药物干扰胆汁分泌装置，引起胆汁淤积，表现为结合胆红素升高血症，但偶有一些药物主要减少肝对胆红素的摄取，或竞争性抑制胆红素与其配体或Z蛋白的结合，而引起非结合胆红素升高血症。这些药物包括利福霉素、丁碘桂酸钠（Bumamiodyl）、黄三叉蕨酸（Flavaspidicacid）、丙磺舒（Probenecid）。停药后血清胆红素往往迅速降至正常。遗传性胆红素代谢异常慢性非结合胆红素升高血症中，遗传性胆红素代谢异常占有重要地位。按血清胆红素水平、对苯巴比妥的反应和胆汁中胆红素存在与否，遗传性非结合胆红素升高血症可分为以下三型，即①Crigller-NajjarⅠ型综合征，十分罕见，由于肝对胆红素结合的遗传缺陷，引起严重高胆红素血症，除非肝移植，无例外地死亡；②Crigler-NajjarⅡ型综合征，远较Ⅰ型轻和，存在部分性胆红素结合缺陷；③Gilbert综合征（表5.1-2）(5、6)。表5.1-2慢性非溶血性非结合性胆红素升高血症综合征的特点特点Crigler-NajjarⅠ型Crigler-NajjarⅡ型Gilbert综合征发生率罕见少见￡7%的人群遗传方式常染色体隐性常染色体隐性不一定血清胆红素常340mmol/L常340mmol/L102mmol/L,常51mmol/L临床特征婴儿或青年期核黄疸罕见，一般起病于年轻成人，黄疸和核黄疸为无症状性黄疸可在饥饿后被发现胆红素葡萄糖醛酸移换酶不能测出明显减少减少合并缺陷无无轻度溶血（￡50%的患者）肝摄取BSP（￡40%的患者）和ICG（￡20%的患者）缺陷胆汁微量非结合性胆红素多数为BMG胆红素二葡萄糖醛酸酯和胆红素单葡萄糖相对减少，BMG增加醛酸酯（BMG）苯巴比妥对血清胆红素无明显减少减少至正常的影响在遗传性非结合胆红素升高血症中，最为常见的是Gilbert综合征。本病在人群中约占3%～7%，男女比例为2:1～7:1。遗传方式可为常染色体隐性或显性遗传。主要表现为慢性、良性、间歇性非结合胆素升高血症。血清胆红素6mg/dl,一般3mg/dl,有昼夜或季节性波动，约于1/3病例在常规检查时正常。胆红素尿缺乏。血清胆红素消失曲线显示，肝对胆红素清除减少。至少30%的患者无症状，其他患者可主诉含糊性腹部不适、易疲劳、无力等。但这些症状不一定源于疾病本身，很可能系患者对本病焦虑所致。除偶见显性黄疸外，无异常体征。肝组织学无明显改变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着。本病主要缺陷在于肝内胆红素-尿嘧啶葡萄糖醛酸移换酶（UGT）活性降低，从而引起胆红素结合障碍。基因缺陷可能发生于胆红素-UGT1基因外显子1的5'启动子上游，TATAA中插入额外的TA，引起胆红素-UGT1基因表达降低。也有人认为本病的基因缺陷在于胆红素-UGT1基因结构区内错义突变（missensemutation）。本病时血清胆红素水平易受许多因素影响，分析下列主要影响因素有助于诊断本病(6)。饥饿如将本病患者的每日热卡摄取量减少至400Kcal,则48小时后血清UCB常升高2~3倍，恢复正常饮食后12～24小时，降至基础水平。临床上据此原理设计的低热卡试验，为Gilbert综合征特异性试验。通常在饥饿24~48小时（其间给予葡萄糖100克口服）后，呈现下列改变：①血清胆红素较饥饿前升高1倍；②胆红素净增加1.2mg/dl（20mmol/L）；③试验前胆红素正常，饥饿后升高至2mg/dl（34mmol/dl）以上，高度提示Gilbert病。该试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%(7)。有人发现如给予本病患者正常热卡的饮食，但剔除脂肪，或仅给予葡萄糖静脉输注，也可引血清胆红素呈类似改变，饮食中增加少量脂肪后，胆红素迅速回复原先水平。饥饿引起Gilbert综合征时血清胆红素升高机制可能是多因素性，与饥饿引起的下列改变有关：①肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低；②血红素分解代谢增加；③脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离（desequestration）和释放入循环；④肝内辅物质（cosubstrate）UDP-GA耗竭；⑤肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。烟酸给本病患者静脉注射烟酸50mg，可在3小时内，引起血清胆红素升高2~3倍。在正常人和溶血患者也引起胆红素上升，但升高幅度甚微。其机制可能与烟酸引起脾内胆红素生成增多有关，也有人认为烟酸能引起肝胆红素-UGT活性暂时性抑制。苯巴比妥和其他酶诱导剂给本病患者口服苯巴比妥、导眠能