鼠疫诊疗方案

鼠疫诊疗方案（试行）鼠疫是我国传染病防治法规定的甲类传染病，原发于鼠疫自然疫源地的啮齿类动物之间，主要通过蚤类相互传播。为最大限度地挽救生命，本方案根据已有的临床治疗经验和实验研究资料，提出对鼠疫的综合治疗措施，以指导临床救治。一、病原学和流行病学（一）病原学。鼠疫的致病菌为鼠疫菌，其分类学位置为细菌域、变形菌门、γ-变形菌纲、肠杆菌目、肠杆菌科、耶尔森菌属、鼠疫耶尔森菌。鼠疫菌在光学显微镜下为革兰染色阴性、两端钝圆、两极浓染的短小杆菌，菌体长约1-2μｍ，宽0.5-0.7μｍ，有荚膜，无鞭毛，无芽孢；基因组由一条环状染色体（约4.6Mb）和3个质粒（pPCP1、pCD1、pMT1）组成，含有4000多个编码序列和大量的插入序列，具有高度的流动性。鼠疫菌最适生长温度为28-30℃，最适pH值为6.9-7.1，对高温和常用化学消毒剂敏感。（二）流行病学。鼠疫是一种自然疫源性疾病，其自然疫源地分布在亚洲、非洲、美洲的60多个国家和地区。我国目前存在着12种类型的鼠疫自然疫源地。1.传染源。（1）鼠疫染疫动物。自然感染鼠疫的动物都可以作为人间鼠疫的传染源（据统计，世界上有300多种），包括啮齿类动物（鼠类、旱獭等）、野生食肉类动物（狐狸、狼、猞猁、鼬等）、野生偶蹄类动物（黄羊、岩羊、马鹿等）、家养动物（犬、猫、藏系绵羊等）。其中，最主要的传染源是啮齿类动物。（2）鼠疫患者。主要是肺鼠疫患者，在疾病早期即具有传染性。败血型鼠疫、腺肿发生破溃的腺鼠疫患者等也可作为传染源。无症状感染者不具有传染性。2.传播途径。（1）经跳蚤叮咬传播。人类鼠疫的首发病例多由跳蚤叮咬所致，最常见的是印鼠客蚤，该蚤在世界性范围内分布广泛，主要寄生于家栖鼠类。其次是不同类型鼠疫自然疫源地宿主动物的主要寄生蚤。（2）经直接接触传播。人类通过捕猎、宰杀、剥皮及食肉等方式直接接触染疫动物。鼠疫菌可以通过手部伤口，包括非常细小的伤口，如手指的倒刺等进入人体，然后经淋巴管或血液引起腺鼠疫或败血型鼠疫。（3）经飞沫传播。肺鼠疫患者或动物呼吸道分泌物中含有大量鼠疫菌，可通过呼吸、咳嗽将鼠疫菌排入周围空气中，形成细菌微粒及气溶胶，造成肺鼠疫传播。（4）实验室感染。鼠疫实验室工作人员由于防护不严、操作不当和实验室事故，可通过吸入、锐器刺伤等途径感染鼠疫。3.人群易感性。人类对鼠疫普遍易感，没有天然免疫力，在流行病学上表现出的差异与接触传染源的机会和频次有关。二、发病机理当人类被携带鼠疫菌的跳蚤叮咬后，通常叮咬的局部无明显反应，鼠疫菌经皮肤进入人体后，首先沿淋巴管到达局部淋巴结，在其中繁殖，引起出血性坏死性淋巴结炎，感染的腺体极度肿胀，充血坏死，即为“腺鼠疫”，周围组织亦水肿、出血。鼠疫菌可冲破局部的淋巴屏障，继续沿着淋巴系统扩散，侵犯其他淋巴结。鼠疫菌及内毒素，也可经淋巴循环系统进入血循环，引起败血症，出现严重中毒症状，包括严重的皮肤黏膜出血（故鼠疫曾被称为“黑死病”），然后侵入肺组织引起继发性肺鼠疫。当人类吸入一定数量的鼠疫菌后，可引发原发性肺鼠疫。三、临床表现及体征鼠疫的潜伏期较短，一般在1-6天之间，多为2-3天，个别病例可达8-9天。其中，腺型和皮肤型鼠疫的潜伏期较长，约为2-8天；原发性肺鼠疫和败血型鼠疫的潜伏期较短，约为1-3天。鼠疫的全身症状主要表现为发病急剧，高热、寒战、体温突然上升至39-41℃，呈稽留热。剧烈头痛，有时出现中枢性呕吐、呼吸促迫，心动过速，血压下降。重症病人早期即可出现血压下降、意识不清、谵语等。（一）腺鼠疫。腺鼠疫是最多见的临床类型，除具有鼠疫的全身症状以外，受侵部位所属淋巴结肿大为其主要特点。一般在发病的同时或1-2天内出现淋巴结肿大，可以发生在任何被侵犯部位的所属淋巴结，以腹股沟、腋下、颈部等为多见。其主要特征表现为淋巴结迅速弥漫性肿胀，大小不等，质地坚硬，疼痛剧烈，与皮下组织粘连，失去移动性，周围组织亦充血、出血。由于疼痛剧烈，患侧常呈强迫体位。（二）肺鼠疫。根据感染途径不同，肺鼠疫可分为原发性和继发性两种类型。原发性肺鼠疫是临床上最重的病型，不仅病死率高，而且在流行病学方面危害也最大。主要表现为发病急剧，寒战、高热，体温达40-41℃，脉搏细速，呼吸促迫，呼吸频率25次/分钟或更快。病人颜面潮红、眼结膜充血，由于缺氧，口唇、颜面、四肢及全身皮肤发绀。患病初期干咳，继之咳嗽频数，咳出稀薄泡沫痰，痰中混血或纯血痰。受累的相应肺叶可以叩及到局限性浊音，而且随着病情加重，浊音界迅速扩大。肺部听诊有散在罗音(包括干性、湿性或捻发音)。心脏查体常常表现为心界扩大，心律不齐，有时可闻收缩期杂音。胸部X线可见多叶段分布的斑片状边缘模糊的高密度阴影。若不及时给予有效治疗，病人多于发病2-3天后死于中毒性休克、呼吸衰竭和心力衰竭。继发性肺鼠疫，在发病之前，往往有腺鼠疫或败血型鼠疫的症状。当继发肺鼠疫时，常表现为病势突然增剧，出现咳嗽、胸痛、呼吸困难，鲜红色泡沫样血痰。（三）败血型鼠疫。败血型鼠疫分为原发性和继发性两种类型。感染鼠疫菌后尚未出现局部症状即发展为败血症的为原发败血型鼠疫，而继发于腺鼠疫、肺鼠疫或其他类型鼠疫者则为继发败血型鼠疫。败血型鼠疫的主要表现为恶寒、高热、剧烈头痛、谵妄、神志不清、脉搏细速、心律不齐、血压下降、呼吸促迫，广泛出血，如皮下及黏膜出血、腔道出血等，若不及时抢救常于1-3天内死亡。（四）肠鼠疫。多因食用未煮熟的鼠疫病死动物(如旱獭、兔、藏系绵羊等)而感染。除具有鼠疫的全身症状外，还表现为消化道感染的特殊症状。如频繁呕吐和腹泻，一昼夜可达数十次，吐泻物中常混有血液和粘液混合物，排便时腹痛，常伴有大网膜淋巴结肿胀，从肿胀的淋巴结和吐泻物中可检出鼠疫菌。（五）脑膜炎型鼠疫。脑膜炎型鼠疫多继发于败血型鼠疫，具有严重的中枢神经系统症状。如剧烈头痛、昏睡、颈强直、谵语、妄动、呕吐频繁，巴氏征(Babinski)和克氏征（Kernig）阳性,颅内压增高，脑脊液中可检出鼠疫菌。（六）眼鼠疫。除具有鼠疫的全身感染症状之外，具有严重的上下眼睑水肿等重症结膜炎表现。（七）皮肤鼠疫。除具有鼠疫的全身感染症状之外，皮肤出现剧痛性红色丘疹，其后逐渐隆起，形成血性水泡，周边呈灰黑色，基底坚硬。水泡破溃后创面也呈灰黑色。四、实验室检查（一）实验室操作生物安全要求。根据卫生部《人间传染的病原微生物名录》中的分类，鼠疫菌为二类高致病性病原微生物。对鼠疫菌进行大量活菌操作（如菌冻干种、离心等）以及对动物的感染实验应当在动物生物安全三级实验室内进行；对样本的检测，如对病原菌的分离纯化、生化鉴定、核酸提取、涂片等可以在生物安全二级实验室内进行；非感染性材料的实验，例如不含病原菌的分子生物学、免疫学实验可在生物安全一级实验室内进行。在不同等级的生物安全实验室内进行相关的实验操作，应当在相应等级的设施、设备及个人防护条件下进行。（二）常规检查。1.血常规：外周血白细胞总数大多升高，常达20-30×109/L以上，以中性粒细胞为主，还可见红细胞、血红蛋白和血小板减少。2.尿常规：可见蛋白尿及血尿，尿沉渣中可见红细胞、白细胞和细胞管型。3.便常规：大便潜血可阳性。4.凝血功能：肺鼠疫和败血型鼠疫患者在短期即可出现弥漫性血管内凝血，表现为纤维蛋白原浓度减少（小于200mg/dl），凝血酶原时间和部分凝血激酶时间明显延长，天-二聚体和纤维蛋白原降解产物明显增加。5.血生化：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、磷酸肌酸激酶（CK/CK-MB）、肌酐（Cr）、尿素氮(BUN)等指标检查，可了解肝、肾功能和心肌损伤程度。6.电解质：血K+、Na+、Cl-水平可根据临床情况随时复查。7.脑脊液：脑膜炎型病例可表现为压力升高，外观混浊，白细胞常大于4000/mm3，中性粒细胞为主，蛋白明显增加，葡萄糖和氯化物明显下降，脑脊液鲎(Limalus)试验阳性。8.心电图检查：常出现窦性心动过速，ST段下降。有时出现左右束支不完全传导阻滞。（三）胸部影像学。肺鼠疫患者的X线片可随着病程的不同阶段而表现不同。早期可见肺内单一或多发的高密度阴影，分布在多个叶段；随着病情进展，可迅速发展为双肺大片实变，甚至“白肺”。（四）病原学检查。1.聚合酶链式反应（PCR）方法检测鼠疫特异性基因。2.鼠疫菌分离培养及噬菌体裂解试验。（五）抗原检查。1.鼠疫反相间接血凝试验（RHIA），检测鼠疫F1抗原。2.酶联免疫吸附试验（ELISA），检测鼠疫F1抗原。3.胶体金纸上色谱方法，检测鼠疫F1抗原。（六）抗体检查。1.鼠疫间接血凝试验（HIA），检测鼠疫F1抗体。2.酶联免疫吸附试验（ELISA），检测鼠疫F1抗体。3.胶体金纸上色谱方法，检测鼠疫F1抗体。五、诊断（一）诊断依据。1.流行病学史。（1）患者发病前10天内到过动物鼠疫流行区。（2）在10天内接触过来自鼠疫疫区的疫源动物、动物制品、进入过鼠疫实验室或接触过鼠疫实验用品。（3）患者发病前10天内接触过具有临床表现（1）-（4）特征的患者，并发生具有类似表现的疾病。2.临床表现。（1)突然发病，高热，白细胞剧增，在未用抗菌药物或仅用青霉素族抗菌药物情况下，病情迅速恶化，在48小时内进入休克或更严重的状态。（2)急性淋巴结炎，淋巴结肿胀，剧烈疼痛并出现强迫体位。（3)出现重度毒血症、休克综合征而无明显淋巴结肿胀。（4)咳嗽、胸痛、咳痰带血或咯血。（5)重症结膜炎并有严重上下眼睑水肿。（6)血性腹泻并有重症腹痛、高热及休克综合征。（7)皮肤出现剧痛性红色丘疹，其后逐渐隆起，形成血性水泡，周边呈灰黑色，基底坚硬。水泡破溃后创面呈灰黑色。（8)剧烈头痛、昏睡、颈部强直、谵语妄动、脑压高、脑脊液浑浊。3.实验室检查。（1）淋巴结穿刺液、血液、痰液，咽部或眼分泌物，或尸体脏器、管状骨骨髓标本中分离到鼠疫菌。（2）上述样本中针对鼠疫菌cafl及pla基因的PCR扩增阳性，同时各项对照成立。（3）上述标本中使用胶体金抗原检测、酶联免疫吸附试验或反相血凝试验中任何一种方法，检出鼠疫FI抗原。（4）急性期与恢复期血清使用酶联免疫吸附试验或被动血凝实验检测，针对鼠疫FI抗原的抗体滴度呈4倍以上增长。（二）诊断标准。1.急热待查。具有临床表现（1）；或具有接触史1项,同时出现临床表现中（2）至（8）中任何一项临床表现者为急热待查。2.疑似病例。发现急热待查患者具有接触史（2）或接触史（3），或获得实验室检查结果（3），应当作出疑似鼠疫诊断。3.确诊病例。急热待查或疑似鼠疫患者获得实验室检验结果（1），或实验室检验结果（2）和（3），或者实验室检验结果（4），应当作出确诊鼠疫诊断。（三）临床分型。1.按临床表现（2）诊断的鼠疫病例，为腺型鼠疫。2.按临床表现（3）诊断的鼠疫病例，为败血型鼠疫。3.按临床表现（4）诊断的鼠疫病例，为肺型鼠疫。4.按临床表现（5）诊断的鼠疫病例，为眼型鼠疫。5.按临床表现（6）诊断的鼠疫病例，为肠型鼠疫。6.按临床表现（7）诊断的鼠疫病例，为皮肤型鼠疫。7.按临床表现（8）诊断的鼠疫病例，为脑膜炎型鼠疫。（四）排除鼠疫诊断。1.在疾病过程中确诊为其他疾病，能解释其所有的临床表现，且针对鼠疫进行的所有实验室检测结果均为阴性。2.在疾病过程中未确诊鼠疫，发病30天后，针对鼠疫进行的抗体检查结果仍为阴性，或达不到滴度升高4倍的标准。六、鉴别诊断（一）腺鼠疫应当与急性淋巴结炎、丝虫病、土拉菌病等鉴别。1.急性淋巴结炎：常继发于其他感染病灶，受累区域的淋巴结肿大、压痛，较重者，局部有红、肿、热、痛，并可伴畏寒、发热、头痛等全身症状。与腺鼠疫相比，全身症状较轻。2.丝虫病淋巴结肿：本病急性期，淋巴结炎与淋巴管炎常同时发生，数天后可自行消退，全身症状轻微，夜间血液涂片检查可找到微丝蚴。3.土拉菌病腺型：本病临床主要表现为高热、剧烈头痛、全身肌肉痛，夜间盗汗，肝脾肿大。腺型土拉菌病除上述全身症状外，主要表现为局部淋巴结疼痛，3-5天出现淋巴结肿大，其境界明显，可移动，皮色正常，无痛，无强迫体态。土拉菌病腺型淋巴结肿往往有坏死