高IgM综合征

免疫学基础与高IgM综合征免疫学概述一、免疫（immunity）的概念⒈传统概念免除瘟疫即抵御传染病的能力⒉现代概念免疫是指机体识别和排除抗原性异物的特异性生理反应，其作用是维持机体的生理平衡和稳定，其结果通常对机体是有利的，但在一定条件下也可以有害。二、免疫的功能⒈免疫防御：抗感染过低或缺如免疫缺陷过强超敏反应⒉免疫监视：识别、清除突变细胞肿瘤/病毒持续感染⒊免疫稳定：自身免疫耐受和免疫调节免疫器官免疫细胞免疫分子中枢周围膜蛋白分子可溶性免疫分子胸腺骨髓脾脏淋巴结粘膜免疫系统皮肤免疫系统造血干细胞淋巴细胞系单核吞噬细胞系其他免疫细胞系粒细胞系肥大细胞红细胞血小板（在免疫细胞表面）粘附分子各种受体其他表面标记免疫球蛋白分子补体分子细胞因子(免疫细胞分泌)成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答场所T、B淋巴细胞分化成熟的场所三、免疫系统的组成免疫系统=国防系统中枢性免疫器官=国防部外周性免疫器官=各大军区免疫细胞=战士免疫分子=武器免疫应答(Immuneresponse)----是机体免疫系统识别和清除抗原的整个过程。基本过程分为以下四个阶段:⑴抗原识别；⑵淋巴细胞的活化增殖与分化；⑶免疫效应；（4）淋巴细胞的凋亡。四、免疫应答免疫应答过程第三阶段免疫效应第四阶段淋巴细胞凋亡DC细胞对抗原的识别、摄取、加工、提呈抗原给T细胞的过程（APC）T细胞提供共刺激因子和细胞因子，辅助B细胞合成免疫球蛋白抗原第一阶段抗原提呈第二阶段淋巴细胞增殖T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应（TCL、ADCC）免疫应答两种类型：按照免疫应答获得的方式和作用特点分为：固有免疫、适应性免疫固有免疫----是生物在长期进化过程中逐渐形成的，是机体的抵御病原体入侵的第一道防线。不需要活化过程，直接起作用。固有免疫系统组成组织屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。适应性免疫适应性免疫----是机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。细胞免疫：T细胞介导体液免疫：B细胞介导五.B细胞Ⅰ.B细胞的发育和分化B细胞的发育阶段Ⅱ.B细胞亚群1、B-1细胞表面标记：CD5＋分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层功能：参与固有免疫2、B-2细胞产生各类（亚类）特异性Ig作为抗原提呈细胞对抗原进行加工处理及呈递分泌细胞因子调节免疫应答B-1细胞与B-2细胞的异同B-1细胞B-2细胞表面标记CD5，mIgMCD19，mIgM和mIgD抗原识别谱多糖抗原蛋白质抗原作用特点快，IgM为主，不发生类别转换没有免疫记忆慢，IgG为主，有类别转换有免疫记忆分布体腔和肠壁固有层淋巴结、脾脏参与应答非特异性免疫应答特异性免疫应答Ⅲ.B细胞抗原受体(BCR)复合物mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)识别抗原传递抗原刺激信号传递抗原刺激信号BCR是表达于B细胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B细胞通过BCR识别抗原，接受抗原刺激，启动体液免疫应答。编码BCR重链或轻链的基因是以数个分隔开的基因片段的形式成簇存在的。在B细胞的分化过程中，只有经过基因重排，才能形成有功能的BCR。BCR的基因结构、重排及其多样性重链可变区基因重排示意图Ⅳ.协同刺激分子（co-stimulatorymolecules）CD40：组成性表达，与活化T细胞CD40L结合，传递B细胞活化第二信号；CD80(B7.1)/CD86(B7.2)：活化B细胞表达，与T细胞上CD28和CTLA-4结合，提供T细胞活化的第二信号；其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。ICAM-1LFA-122协同刺激分子B淋巴细胞重要的表面分子示意图Ⅴ.B淋巴细胞的功能一、产生抗体参与体液免疫分泌型Ig（抗体）是发挥免疫功能的效应分子，膜结合型Ig（mIg）构成识别抗原的受体。二、加工处理及提呈抗原三、分泌细胞因子调节免疫应答一、产生抗体参与体液免疫NH3+coo-*单体、双体、五聚体抗体结合抗原产生的生物学作用1.中和作用：中和毒素中和病毒2.调理吞噬作用3.参与补体的溶细胞或溶菌作用4.NK细胞介导的ADCC作用____________________________________________初次应答再次应答____________________________________________潜伏期长短高峰浓度低高维持时间短长Ab类型主要为IgM主要为IgGAb效价低高亲和力低高____________________________________________抗体产生的一般规律IgAIgMIgGIgETCD40LTCRCD28AgIL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7Receptors高IgM综合征内容简介1发病机制2临床表现与实验室检查3诊断标准4治疗5高IgM综合征简介1961年由Rosen等首次报道，是一种罕见的原发性免疫缺陷病特点为血清IgM正常或升高，IgG、IgA、IgE明显减少或缺乏临床主要表现为反复细菌感染，常有中性粒细胞减少、淋巴组织增生，可伴自身免疫性疾病和肿瘤男性多见，多为X染色体连锁遗传(70％)，个别为常染色体隐性或显性遗传，后天获得性HIGM也有报道。其缺陷与免疫球蛋白类别转换(immunoglobulinclass-switchrecom-bination,IgCSR)障碍有关根据缺陷分子的不同将HIGM主要分为四种类型病死率在10%左右异基因骨髓移植(all-BMT)是目前治疗HIGM最为有效的手段发病机制CD40与CD40LCD40分子属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族。CD40表达于成熟B细胞、某些上皮细胞和内皮细胞、淋巴样并指细胞、滤泡样树突状细胞及活化的单核细胞表面。CD40配体又称CD154，为TNF超家族成员，属五类跨膜蛋白，以三聚体形式结合CD40分子。CD40L主要表达在活化的CD4+T细胞、部分CD8+T细胞和γδT细胞，而静息的T细胞不表达CD40L。CD40与CD40LT细胞一旦活化便迅速表达CD40L，与B细胞表面组成性表达的CD40结合，是B细胞进行免疫应答、形成淋巴结生发中心、进行免疫球蛋白类别转换的关键信号。主要介导以下几方面功能:①作为协同刺激信号参与对B细胞应答，参与TD-Ag诱发的免疫应答，包括促进B细胞增殖分化，产生抗体和类别转换;②诱导记忆性B细胞形成;③参与B细胞阴性选择和阳性选择。CD40L基因突变的结果改变了CD40蛋白的晶体结构，使其与CD40结合位点不能有效暴露或增强该区的厌水性，从而不能与CD40分子结合，导致T细胞依赖的抗原再次免疫应答障碍。分型根据缺陷分子的不同将HIGM主要分为四种类型：HIGM1HIGM2HIGM3HIGM4HIGM1HIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突变引起的，因为CD40L基因位于X染色体上又称为X-连锁HIGM。HIGM1患者CD40L基因突变可以发生在整个基因区域的不同部位，但在第5号外显子更为多见。CD40L基因突变具有高度的异质性，目前已发现100多种CD40L基因突变类型。CD40L基因一旦发生突变，可使T细胞表面CD40L表达降低，或导致CD40L不能与CD40分子结合，或影响了CD40分子三聚体的形成，从而使T细胞表面不表达CD40L。CD40L不能作用于CD40分子，使B细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换障碍。B细胞表面仅表达IgM、IgD，B细胞分化停留在IgM阶段，不能进一步分化成为可合成其他免疫球蛋白的浆细胞。若取出患者的B细胞在体外培养，以抗CD40抗体与淋巴因子刺激，则可生成正常免疫球蛋白，从而证实患者主要存在T细胞内在缺陷。LOGOB细胞Th细胞独特型转换CD40CD40LTCRMHC-Ag细胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-γ感染细胞外病原菌细胞内病原菌T-B细胞相互作用HIGM2由CD40活化的RNA编辑酶－胞苷脱氨酶(activation-inducedcytidinedeaminase,AID)基因(位于常染色体12p13)突变所引起。由于AID的脱氨基作用最终可导致DNA损伤和双链破坏,而DNA双链破坏系免疫球蛋白发生类别转换和体细胞高频突变共有的中间过程,故AID缺陷可导致免疫球蛋白类别转换障碍。HIGM3由CD40基因(位于常染色体20q12-13.2)突变所引起。该突变使B细胞表面CD40分子表达降低，因此与CD40L缺陷一样可导致免疫球蛋白类别转换障碍。B细胞内在缺陷同样导致免疫球蛋白类别转换障碍记忆细胞产生障碍和体细胞高频突变缺陷。与HIGM2相比，HIGM1与HIGM3在免疫学特征、临床表现方面更为相似，且不易鉴别。HIGM4发病机制目前尚不清楚HIGM4患者的胞苷脱氨酶基因和胞苷脱氨酶诱导的DNA双链破坏均正常,并且体细胞高频突变也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA转葡糖基酶异常。故认为引起HIGM4的异常发生在AID作用于DNA并使其双链破坏之后推测可能与DNA修复过程中的免疫球蛋白类别转换特异性因子选择性缺陷，或已发生类别转换的B细胞存活障碍有关。其他类型HIGM的发病机制NF-κB必需调节分子（NEMO）基因突变NEMO基因突变可导致CD40与CD40L相互作用所介导的NF-κB抑制蛋白I-κB不能降解，NF-κB不能活化和转位，因此B细胞不能发生免疫球蛋白类别转换。尿嘧啶DNA转葡糖基酶(UNG)缺陷UNG是一种碱基切割修复酶,其缺陷也可以引起常染色体遗传性HIGM。由于UNG参与了AID作用下DNA双链的破坏,从而影响到了免疫球蛋白类别转换。临床表现患者在生后第1年即出现反复细菌和机会性感染，卡氏肺孢子虫肺炎比较常见。隐孢子虫感染可以导致严重胆管疾病和肝癌。部分患者可能因出现慢性重症腹泻而需要予胃肠外营养。部分不典型的病例可能在第2或第3个10年才出现反复感染、贫血或肝炎。机会性感染：正常情况下无害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。通常发生于机体免疫功能低下或长期应用广谱抗生素致肠道菌群紊乱时。机会性感染常见病原体细菌：革兰阴性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、非结核分枝杆菌、革兰阳性葡萄球菌等。病毒：水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人类疱疹病毒6、7、8型等。真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、马尔尼菲青霉和组织胞浆菌等。寄生虫：弓形虫、隐孢子虫、微孢子虫及粪类圆线虫等。机会性病原体的主要特点：毒力弱或无明显毒力常为耐药菌或多重耐药菌不断有新的病原体出现HIGM患者体检可见扁桃体、颈部淋巴结肿大，肝脾肿大也可出现。超过50%患儿有慢性或周期性中性粒细胞减少症,并常常伴口腔溃疡。原因：并未出现抗中性粒细胞抗体，而是异常的CD40L与浆细胞作用导致无效的细胞因子生成（如：G-CSF）证据：注射G-CSF，患者粒细胞可升至正常水平实验室检查病理检查显示淋巴结异常，很少见到滤泡和生发中心，浆细胞也少见。血清学检查免疫球蛋白总量可正常IgM可降低、正常或增高。IgM为多态性，轻链可为κ或λ链。IgD正常或增高血清IgG通常低于2g/LIgA、IgE大多明显降低或缺如T细胞数量正常，但增殖反应降低CD40L检测：流式细胞仪检测活化T细胞上CD40L分子的表达CD40L基因分析LOGO患儿正常对照CD40LFig1.HIGM患儿与正常儿童活化T淋巴细胞CD40L的表达诊断标准泛美免疫缺陷病组和欧洲免疫缺陷病协会于1999年提出原发性免疫缺陷病的诊断标准诊断标准分为3类:明确诊断标准、可以诊断标准和可能诊断标准符合明确诊断标准患者有98