难治性哮喘诊断与处理专家共识

发布时间：2010-08难治性哮喘诊断与处理专家共识中华医学会呼吸病学分会哮喘学组难治性哮喘约占支气管哮喘(简称哮喘)患者的5%，虽然比例不高，但据文献报道，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一。因此，提高难治性哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平和预后以及降低医疗成本都有重要意义。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织有关专家进行了认真的讨论，并参照美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)的相关文件以及近年发表的有关难治性哮喘的重要文献，撰写了本共识，希望能在难治性哮喘的定义、疾病的评估及处理等方面进一步统一认识。对于难治性哮喘的认识尚有许多未知的地方，本共识也在最后的部分涉及到未来研究的方向，希龌通过更加深入的研究，特别是开展协作研究，以提高我国在难治性哮喘领域的诊治和研究水平。一、定义和临床表现类型(一)定义目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。ERS和ATS分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。ERS还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。但是GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调“难治性”，这与目前多数哮喘患者经过以吸人激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸人性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。(二)临床表现类型过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult-to-treatasthma，difficult/therapy-resistantasthma，difficultasthma，refractoryasthma)、难控制性哮喘(difficulttocontrolasthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid-resistantasthmaordependentasthma)、脆性哮喘(brittleasthma)和致死性哮喘(nearfatalasthma)等。这些术语可以反映出学界对难治性哮喘的认识和定义还不统一，同时也可以看出难治性哮喘虽有“难治”的共同特征，但也有不同的临床表现类型。1．激素依赖性/抵抗性哮喘：这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。2．脆性哮喘：分为两型。Ⅰ型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反复哮喘发作；Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。3．致死性哮喘：尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。二、病理和病理生理学1．炎症机制：难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。(1)嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。(2)中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase，MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。(3)少炎症细胞型(pauci-inflammatoryphenotype)：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。2．气道重塑：难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单位(epithelial-mesenchymaltrophicunit，EMTU)过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。此外，难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。3．遗传因素：哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、β2受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关。可以推测，难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一。目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关。如难治性哮喘也存在性别易感性，以女性患者居多，男女之比约为l:4；β2受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，这两种受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳；重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者有β2受体基因高频率的甘氨酸16，即16位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高；一些细胞因子受体基因突变[如白细胞介素(IL)-4受体基因突变]与哮喘患者肺功能减低及严重发作有关；TGF-B和单核细胞趋化蛋白-1基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。4．激素反应性：难治性哮喘的确定很大程度上取决于患者对吸入或口服激素治疗的反应性。对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能抑制气道黏膜的IL-4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。在全身应用高剂量激素时，继发性激素抵抗性哮喘常出现库欣样不良反应，并且继发性患者上午血浆皮质醇水平降低，而原发性患者则不出现库欣样不良反应，其上午血浆皮质醇水平正常。研究结果显示，继发性激素抵抗性哮喘患者激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲和力降低，而原发性患者不存在激素受体可逆性缺陷，受体数目减少，但受体结合配体与DNA亲和力正常。三、导致哮喘难以控制的危险因素1．依从性差：这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。主要表现为：(1)不按书面治疗方案的剂量和疗程用药；(2)不能客观、正确地评估和监测自己的病情；(3)不能正确使用药物吸入装置；(4)不能定期来医院复诊；(5)擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。2．呼吸道感染：儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。3．上气道病变：鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。(1)鼻炎/鼻窦炎：约有80%的哮喘患者合并过敏性鼻炎/鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。可能的机制有：①鼻-鼻窦-支气管反射。鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；②上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高；③上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道(即鼻后滴流)，加重气道炎症和阻塞；④上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的难治性哮喘。(2)OSAHS：随着OSAHS病情的加重，哮喘的发病危险增高。OSAHS引起气道反应性增高的可能原因有：①呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息；②OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作；③OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞。4．环境致喘因素：常见的环境致喘因素有：(1)室内外吸人性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等；(2)食物变应原：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等；(3)职业性因素：动物或植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等(如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂)，9%-15%的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制；(4)环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等；(5)交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮、颗粒物(PM25)及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。5．药源性：包括药物过敏和药物反应2种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%-5%对阿司匹林过敏；药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括β2受体阻滞剂(阻滞β2受体)、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等。6．胃食管反流(GRE)：GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5%-10%，哮喘患者人群的患病率为34%-89%。GRE加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；也可由于微量胃内容物误吸人呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩；或吸入气道内的酸性胃液刺激、损伤呼吸道而产生化学性炎症，诱发患者呼吸道反应性增高。对有典型GRE症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否有GRE。7．社会和心理因素：英国的一项调查结果显示，较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。美国调查过敏性哮喘患病率的研究结果显示，低收入哮喘患者住院率和死亡率更高。情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观及抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平。明尼苏达多相个性调查表(mimesotamultiphasiepersonalityinventory，MMPI)显示，有显著心理障碍者重症哮喘更为常见。压力和暴力犯罪与儿童哮喘严重程度相关，听到或看到过暴力行为、经历过高度紧张的儿童患中重度哮喘的可能性显著增加。难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的