青霉素的发现及其应用

青霉素的发现及其应用【摘要】青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，具有极大的药用价值。青霉素的发现曾一时轰动了世界，它是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素。本文主要通过对青霉素的发现、分类、制备、药理药效、应用、研究前景等进行了较为详细的概述，这对于人们更充分地了解和认识青霉素的发现过程、充分掌握其药理药效、研究现状和研究前景，具有重要的现实意义和社会意义。【关键词】青霉素，抗生素，弗莱明，杀菌前言青霉素是人类文明历史上第一种能够治疗人类疾病的抗生素，它的发现曾一时轰动了世界。青霉素帮助了无数二战的将军与士兵挽回自己的生命，它是被看作是与原子弹、雷达并列的二战三大发明之一。1944年，青霉素被中国科学家带回中国，译为“盘尼西林”，是有“一两黄金一支”之说的昂贵且珍贵的药品。神奇的青霉素是抗生素的一种，它是从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷的、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。青霉素的应用非常广泛，自从青霉素得到发现和大量生产，世界各地千百万的肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症等等当时被认为患上不久就会离开人世的疾病的患者的生命得到了及时的抢救。1.青霉素的发现1.1发现青霉素前20世纪30年代以前，青霉素尚未被发现，人类一直未能掌握一种可以高效治疗细菌性感染的药物。当时人一旦被检测患了肺结核，毫无疑问的是他不久之后就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，但很长的一段时间里都未能取得突破性的进展。1.2弗莱明的意外发现[1][2]亚历山大·弗莱明（AlexanderFleming）是长期从事抗菌物质研究的临床细菌学家，青霉素是在他转换研究课题时偶然发现的。在1928年夏天，弗莱明外出度假时，忘记了把实验室里在培养皿中正生长着细菌，当他3周后回实验室时，一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青霉菌。凭着敏锐的直觉，细心的弗莱明用放大镜发现这团青霉菌菌落周围的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他紧紧地抓住这个细节，一步一步的研究，发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌，他将这种物质命名为“青霉素”，但可惜的是他未能将这种物质提纯用于临床。1929年，弗莱明发表了他对青霉素的研究成果，但这篇论文一直没有受到科学界的重视。1.3青霉素的再发现[1][2]1938年，德国化学家恩斯特·伯利斯·柴恩（SirErnstBorisChain）在旧书堆里突然注意到了弗莱明的那篇论文，激起了他对青霉素提纯的兴趣，于是开始做青霉素的提纯实验。由于弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养下去，并于1939年将这些菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家霍华德·弗洛里（HowardWalterFlorey）和生物化学家柴恩。经过一番不懈的努力，亚历山大·弗莱明与恩斯特·伯利斯·柴恩及霍华德·弗洛里三人因对青霉素的研究取得突破而共同获得1945年的诺贝尔生理学或医学奖。此后，青霉素因其巨大的效用而影响着全世界。2.青霉素的分类[3]2.1耐酸性青霉素此类青霉素耐酸性，在胃酸中稳定，可以口服。由于也能抵抗，青霉素酶，对于耐青霉素的葡萄球菌的感染症是有效的。化学名R一般名略号（D-L体）混合物苯氧乙基青霉素PhenethicillinPE-PC（D-L体)混合物苯氧丙基青霉素PropicllinPP-PC2.2耐青霉素酶的青霉素此类青霉素对耐药菌，特别是对耐青霉素的葡萄球菌显示了强的抗菌效力。化学名R一般名略号甲氧苯基青霉素MethicillinDMP-PC苯甲异恶唑青霉素OxacillinMPI-PC邻氯苯甲异恶唑青霉素CloxacillinMCI-PC双氯苯甲异恶唑青霉素DieloxacillinMDI-PC氟氯苯甲异恶唑青霉素FlucloxacillinMFI-PC乙氧萘青霉素NafeillinNF-PC2.3广谱青霉素此类青霉素不仅对青霉素G有效的革兰氏阳性菌、阴性球菌作用，甚至对青霉素G无效的大肠杆菌、痢疾杆菌、肠伤寒菌、绿脓杆菌等革兰氏阴性杆菌有抗菌作用。化学名R一般名略号氨苄青霉素AmpicillinAB-PC缩酮氨苄青霉素HetacillinIPAB-PC氨环己青霉素CiclacillinAC-PC羟氨苄青霉素AmoxicillinAM-PC羧苄青霉素CarbencillinCB-PC硫苄青霉素SulbenicillinSB-PC3.青霉素的制备[4][5]3.1天然青霉素G的制备3.1.1菌种发酵首先将产黄青霉菌接种到固体培养基上，在25℃下培养7～10天，就可以得到青霉菌孢子的培养物。然后用无菌水将孢子制作成悬浮液再接种到种子罐内已灭菌的培养基中，然后通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养24～28h。然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中，通入无菌空气，搅拌，在27℃下培养7天。发酵的过程中需要补入苯乙酸前体和适量的培养基。3.1.2提纯青霉素发酵液冷却后过滤。滤液在pH为2～2.5的条件下，在萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取，得到的丁酯萃取液转入pH为7.0～7.2的缓冲液中，然后再转入丁酯中。此丁酯萃取液经活性炭脱色后，加入成盐剂，共沸蒸馏可得青霉素G钾盐。青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂（钠型）而制得。3.2半合成青霉素各类半合成青霉素可以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应制得。3.3青霉素浓缩法青霉素浓缩法是营养缺陷型突变体筛选的常用方法之一，适用于细菌和放线菌。4.青霉素的作用及特点4.1药理药效绝大多数细菌都是处于外界的渗透压低于细菌体内部的低渗环境中的，它们都会自发地吸收来自外界的水分。为了防止细胞自身因吸水过多而膨胀开裂，细菌便在其细胞壁中合成一种名为肽聚糖的可以抵抗细菌体自发吸水胀破的物质。而青霉素的结构恰恰作用于肽聚糖的合成过程中，可以阻断细菌的合成肽聚糖的过程，造成细胞壁的缺失，从而导致细菌体失去了抵抗渗透压的能力而胀破，进而对细菌起到杀灭作用。4.2青霉素的毒性[6]4.2.1毒性较小青霉素作用于细菌的细胞壁，而人体细胞只有细胞膜无细胞壁，故在一般用量下，青霉素对人体的毒性较小。4.2.2过敏反应青霉素是化疗指数最大的抗生素，但青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中却高居首位，其过敏反应发生率最高可达5%～10%。青霉素的过敏反应多数是皮肤的过敏反应，表现为皮疹、血管性水肿；而最严重的是导致人体过敏性休克，这种情况多数是在注射后数分钟内发生的，其症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时甚至会导致死亡。4.2.3青霉素G的毒性青霉素G有钾盐、钠盐之分。需要特别注意的是，钾盐不能直接静脉注射，只能静脉滴注，而且在静脉滴注时，也要十分仔细地计算钾离子的量，以避免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。4.3特别注意口服或注射给药时不能与碱性药物配伍，以防止青霉素分解失效。青霉素不宜与盐酸四环素、卡那霉素、三磷酸腺苷、辅酶A等混合静滴，以避免发生沉降而失效。青霉素一般不要与氯霉素同时使用，因为青霉素为繁殖期杀菌剂，而氯霉素为抑菌剂，同时使用会影响青霉素的抗菌活性而降效。需要同时使用时，可以先用青霉素2～3小时后再用氯霉素。④青霉素可以抑制某些肝脏酶的活性。⑤婴儿、肝、肾功能减退者和妊娠末期产妇应在医嘱下谨慎使用，哺乳期妇女忌用。5.青霉素的应用[7]青霉素是从青霉菌培养液中提取的人类历史上第一种用于治疗人类疾病的抗生素。自1941年用于临床，青霉素为人类战胜多种传染病提供了有着绝对效力的武器。最初还未能量产的时候，青霉素非常稀缺和昂贵，它仅为二战中盟军将士服务。当时，英美有几百万军人被梅毒和淋病所折磨，为了保持部队的战斗力，英国首相丘吉尔很快就颁报号令“这种新药必须给最好的军队使用”，于是，青霉素很快就使疾病缠身的士兵恢复健康并鼓舞了士气。1944年10月，由美国援助的青霉素终于被运送抵达我国，这是首批由中国政府直接使用的青霉素，也是主要供给军队使用的。二战结束过后，青霉素的研究更进一步，使得青霉素可以大量生产。此后青霉素才被广泛用于民众来治疗肺炎、猩红热、白喉、脑膜炎、淋病、产褥热、败血症、梅毒等多种疾病。青霉素在控制感染性疾病方面具有神奇的疗效并可以发挥巨大作用，更挽救了无数的生命，使得临床并发症发生率明显降低。人的寿命显著延长，因此青霉素被称为“抗感染的医学卫士”和“灵丹妙药”。6.总结与展望青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。青霉素及其衍生出的各类药物，虽然在治疗疾病上起到了一定的作用，但它同时也有令人尴尬的一面，其过敏反应在各种药物中是高居首位的。所以，我们应当理性看待青霉素的作用，熟悉其药理药效，同时青霉素生产厂家应使其制备流程符合环境友好原则，将青霉素及其衍生物的抗菌功效发挥到最大。参考文献[1]傅杰青，还原青霉素发现史以本来面目[D].江西省新医学研究所，1983[2]蕺纪刚，雀垦，黄小兵等.抗生素科学发展简史[J].中华医史杂志，1999,29（2）：88-91[3]王楠，青霉素类抗生素临床应用有关问题探讨[J].中国当代医药，2009{9}[4]于红、杨峰，青霉素类抗生素临床应用有关问题分析[J].黑龙江科技信息，2010{7}[5]赵志全，青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法，中国CN101735244A[P].2010-06-16.[6]张海青，再谈青霉素的不良反应，青海医学杂志，2009年第39卷5期[7]边藏丽，青霉素的应用与细菌耐药性演变的思考[J].药学专论，2007{6}