非强心苷类正性肌力药的合理应用

非强心苷类正性肌力药的合理应用(一概述与分类洋地黄虽仍不失为一种主要的、可长期使用的抗充血性心力衰竭正性肌力药，但因其易中毒，变力性效应有限；难以满足难治性心力衰竭的需求。半个世纪来，由于临床药理学家、医学家们的共同努力，一批高效低毒的非洋地黄正性肌力药相继问世，较大地改善了充血性心力衰竭的预后。这些药物包括：1．拟交感胺类如多巴胺，多巴酚丁胺。2．肾上腺素受体兴奋剂如异丙基肾上腺素，吡丁醇，可文(Corwin)，对羟苯心安，沙丁胺醇(舒喘灵)，间羟叔丁肾上腺素(间羟舒喘灵)，麻黄素，甲苯丁胺，阿拉明。3.非拟交感胺类(1)双异吡啶衍生物：如氨力农(氨联吡啶酮)，米力农(甲腈吡啶酮)，依诺昔酮(enoximone)。(2)咪唑衍生物：如硫马唑(撒吗唑)。4．磷酸二酯酶抑制剂如氨茶碱，BDPU(Phthalazine)，卡巴折能(Carbazeran)。5．腺苷酸环化酶兴奋剂如高血糖素。6．改善心肌代谢及能量供应剂如维生素B12，叶酸，ATP，泛酸钙，极化液(C.I.K液)，二磷酸果糖。上述各类药物中的一部分因其作用强、副作用小，已在控制“难治性心衰”中发挥了良好的作用；一部分因其药理作用尚欠清楚或副作用过大，未被推广应用；另一部分虽有抗心衰作用，但因其并不优于洋地黄而不能列为重要的抗心衰药。(二)作用机制1．拟交感胺类1948年．Ahlguist．认为心脏仅有β受体，其功能为传递正性变力性、变时性、变传导性、变阈效应。虽然后来发现还有α受体，但主要作用仍由β受体发挥。β受体兴奋可促使腺苷环化酶催化ATP分解为cAMP，使cAMP增加。cAMP可通过蛋白激酶激活磷酸化酶激酶，引起糖原、脂肪分解及肌膜、肌浆网磷酸化，从而使钙通过细胞膜向肌浆网内转移增多，产生正性肌力作用。与此同时，通过心脏肌浆网由cAMP依赖蛋白的激酶底物(一种小蛋白质)Phospholambam的磷酸化，促使钙从细胞内膜系统释放，使交感胺加强并加快收缩状态的心肌松弛，从而增加心搏加速时的心室充盈。拟交感胺在通过pl受体兴奋产生正性肌力作用的同时，还可兴奋β2受体或反射性的使周围血管扩张。α受体兴奋对心肌的正性肌力作用可能与改变细胞膜的钙内流有关，而不是靠cAMP的增多。不同的拟交感胺类正性肌力药，可以单独或同时作用于α-或β受体。作用于β受体的不同制剂又可选择性地作用于β1-或β2受体而产生不同的血流动力学效应。特别值得重视的是，有实验证明β2受体兴奋剂，可以部分发挥βl受体的正性肌力作用，舒喘灵等就是例证。说明肾上腺能受体的分类有待修正。2．非拟交感胺类(1)双异吡啶衍生物：以氨力农为主要代表。本制剂不影响心脏的Na+-K+-ATP酶活性，也不为β受体阻断剂所阻断，又不改变cAMP水平。说明其作用机制既不同于洋地黄，也不同于拟交感胺类药。据报道，可能与细胞内Ca2+浓度增高有关，它也是一种磷酸二酯酶抑制剂，其明显副作用为血小板迅速下降，故只宜用其静脉注射剂。(2)咪唑衍生物类：作用与氨力农的机制相似。其正性肌力作用可能系抑制磷酸二酯酶和增加钙内流或细胞内钙转运量有关。近来发现，硫马唑对心肌的正性肌力作用可能与肌丝的直接活化以及引起肌丝受体对钙离子的亲和性增强有关。(3)磷酸二酯酶抑制剂：氨茶碱为其代表。其正性肌力作用及血管舒张作用，可能为直接促进cAMP积蓄，刺激肾上腺嗜铬细胞释放儿茶酚、胺，直接作用于细胞膜使进入细胞内的钙离子增加，同时又抑制肌浆网对Ca2+的摄取。(4)腺苷酸环化酶兴奋剂：高血糖素为其代表。通过增加心肌细胞内cAMP而发挥正性肌力作用。与p-受体无关，阻断p受体后仍可发挥作用。(5)改善心肌代谢及能供制剂：正常心肌的能源主要来自游离脂肪酸，缺血的心肌则主要靠葡萄糖的无氧代谢。严重心衰时，能源利用下降，细胞膜损害使细胞内钠、氯、水明显增多，心肌活性降低，Na+-K+-ATP酶活性也减低。加之，强心苷受体减少，致使强心苷不仅无明显正性肌力作用，反而容易中毒。此时，应用改善心肌代谢药或供应能量物质也许可起到一定作用。不过，这类药物尚无随机双盲对照观察，对其疗效尚难做出正确的评价。近年来有二磷酸果糖注射剂出现，每次静推5—10g即可暂时收到一定效果。(三)用药原则1．综合治疗的原则正性肌力药仅在一定环节上起作用，不仅不能代替、而且也不应排斥其他抗心力衰竭药。综合治疗不仅可以增强抗心衰作用，而且也可减少用药剂量，从而避免或减少副作用的发生。众所周知，去除病因及诱因、限制体力活动、消除水钠潴留以减轻过度的容量负荷都是正性肌力药治疗的重要基础。2．合理配伍充血性心力衰竭的血流动力学异常可受药物配伍是否合理的影响。例如，硝酸酯类、硝普钠等血管扩张剂与多巴胺、多巴酚丁胺等拟交感药配伍常起协同作用。β受体阻断剂与强心苷联合也起协同作用。而β受体阻断剂与β受体兴奋剂、磷酸二酯酶抑制剂合用则可抵消正性肌力作用。3．注意掌握适应证较轻的充血性心衰不宜首选，也不宜作为常规治疗药。对“难治性心力衰竭”，特别是使用强心苷有禁忌证的病人，则是重要的用药指征。4．监测血流动力学监测下用药，在发挥最好的治疗作用的同时，还可获得最大的安全性。(五)临床应用中应注意的问题1．适应证(1)急性充血性心力衰竭：米力农、多巴酚丁胺等对急性充血性心力衰竭均有较高的疗效，而且毒性小，可使用3—5天，不建议长期使用。(2)慢性充血性心力衰竭：氨力农、米力农、多巴酚丁胺虽然作用强大，但因半衰期短，难以维持疗效，故不选择。对伴病态窦房结综合征的慢性心衰患者，对羟苯心安是洋地黄最佳的替换剂。吡丁醇、舒喘灵、间羟舒喘灵、氨茶碱等对伴气道痉挛的慢性充血性心衰病人最为适宜。(3)心源性休克：多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、氨力农、米力农能有效地降低左室舒张末压，恢复平均动脉压，在心源性休克中起着重要作用。间羟胺、恢压敏对恢复平均动脉压也可发挥一定作用。2.注意事项(1)非强心苷正性肌力药虽然广泛用于临床，但对一些制剂的血流动力学效应至今不全明了，尚应严格掌握适应证、用药剂量和方法，并认真进行血流动力学监测。(2)与强心苷相比，虽然此类药物具有诸多优点，但因洋地黄类药物作用持久、长期使用不耐药、良好的效益价格比等优点，故非强心苷正性肌力药尚不能代替洋地黄而成为一般病例的首选药。此类药物的突出优点是，对洋地黄失效或有禁忌症的某些“难治性冲血性心力衰竭”有效。------载于《合理用药》第4版谢惠民主编人民卫生出版社出版