Wnt-信号通路在人胎盘滋养层细胞侵袭、分化过程中的研究进展

Wnt信号通路在人胎盘滋养层细胞侵袭、分化过程中的研究进展李宁综述1刘娟审校摘要：滋养细胞是胎盘组织的主要细胞类型，其正常的增殖、分化、侵袭是胚胎成功着床的关键。研究发现Wnt信号通路的适度激活可促进绒毛滋养细胞的侵袭,为胚胎的成功着床提供条件。Wnt信号转通路的异常可能降低滋养细胞的增殖、分化及侵袭能力，影响新生血管的形成，导致胎盘浅着床，从而引发多种病理妊娠的发生。本文就Wnt信号通路在人滋养细胞增值、分化、侵袭过程中的作用进行阐述。关键词：Wnt信号通路；滋养细胞；增殖；分化；侵袭滋养细胞是胎盘组织的主要细胞类型，其正常的增殖、分化、侵袭是胚胎成功着床的关键[1]。当滋养细胞增殖、分化及细胞凋亡发生异常时，滋养细胞的侵袭能力降低，容易引起反复自然流产、子痫前期和胎儿宫内生长受限等多种妊娠疾病的发生[2,3,4]。研究表明滋养细胞的增殖、分化和侵袭受到严格的空间和时间的调控，其功能的改变，主要依靠信号传导通路传递分子信息来实现[1]。随着近年来研究的不断深入，发现Wnt信号通路的适度激活可促进绒毛滋养细胞的侵袭,为胚胎的成功着床提供条件[1]。本文就Wnt信号通路在人绒毛滋养细胞增值、侵袭、分化过程中的作用进行阐述。1、Wnt信号通路Wnt信号通路是一条十分保守的信号通路，在细胞增殖、分化、生长发育和迁移的过程中发挥重要的调控作用[5]。Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白，带有一个23-24个半胱氨酸组成的恒定的信号区，不含跨膜结构域，长度大约为350-400个氨基酸。Wnt蛋白能通过旁分泌或自分泌作用与位于细胞膜上的受体相结合，激活胞内的各级信号传导分子，调节靶基因的表达[2]。Wnt信号转导通路包括3条：目前认为Wnt信号通路主要有3条不同的激活途径：经典的Wnt/β-catenin信号通路、Wnt/Ca2+信号通路以及PCP信号通路（planarcellpolarity，PCPpathway），其中经典途径的激活与细胞分化、胚胎发育、组织器官再生等体内多种重要的生理功能的关系尤为密切[6]。经典Wnt/β-catenin信号通路激活时，Wnt与其膜受体Fzd（frizzled）及共受体Lrp（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein）结合，促进Dvl（Dishevelled）依赖的Lrp磷酸化[7]。磷酸化后的Lrp可抑制β-catenin磷酸化，从而β-catenin在细胞质中聚集，随后胞质中不断累积的β-catenin向细胞核中转移，并与转录因子TCF/LEF（T-cellfactor/lymphocyteenhancerbindingfactor）家族及其它转录共激活因子结合形成转录激活复合体。因此，细胞中β-catenin细胞核转移已成为经典途径激活的标志,该通路的激活能增强靶标基因CyclinD1、c-Myc、MMP-2等的转录活性，促进细胞增殖和演进[8]。2、Wnt配体及FZD受体在滋养层细胞中的表达情况在人类胎盘中，14种己知的wnt配体和8种已知卷曲受体均有表达[9]。WNT1，WNT2B在早孕细胞滋养细胞和绒毛外滋养细胞均大量表达，WTN4，WNT9B在细胞滋养细胞大量表达，但在绒毛外滋养细胞表达量下降，WNT10A，WNT10B仅在细胞滋养细胞表达，在绒毛外滋养细胞不表达，WNT3在早孕胎盘的细胞滋养细胞和绒毛外滋养细胞均有表达，但表达量低。WNTlmRNA在孕早期胎盘中呈阳性表达，在孕晚期胎盘中呈弱阳性表达;而WNT2mRNA、WNT3mRNA在孕早期及孕晚期胎盘中均呈强阳性表达[9]。在围植入期和基质细胞分化期，小鼠子宫表达FZD受体(FZD2，FZD4andFZD6)及Wnt配体(Wnt4，Wnt5a，Wnt7a，Wnt7b，Wnt11，Wnt16)[80]，有研究表明敲除孕鼠Wnt基因可导致鼠胚较高的致死率[10]。另有研究敲除WNT2基因的小鼠，可导致胎盘水肿，胎鼠发育缓慢，出生体重下降等症状[11]，表明WNT信号在正常胎盘发育中起着重要作用。3、Wnt信号通路在滋养细胞增值、分化、侵袭过程中的作用。研究显示滋养细胞与体外绒毛组织培养的分化细胞都大量表达β-catenin[12]，表明Wnt信号通路激活可增强细胞滋养细胞的增殖及侵袭能力，并促进细胞滋养细胞分化成合体滋养细胞，从而保证胎盘的正常形成与功能[1]。Wnt1，Wnt7b，Wnt10a、Wnt10b、Fzd5、Fzd10在妊娠早期细胞滋养细胞高表达，但分化的EVT活合体滋养细胞及足月滋养细胞不表达，表明这些配体在早期滋养细胞生长和胎盘功能和分化过程中发挥作用[1]。体外试验也显示Wnt信号刺激原代及SGHPL-5绒毛滋养细胞后，Wnt依赖的下游靶基因MMP2的分泌激活，滋养层细胞的增殖及迁移能力增加[13]。此外，对经典通路抑制因子DKK1的研究发现，DKK1能抑制滋养细胞定植粘附到母体子宫内膜。体外实验证实，DKK1可降低绒毛膜癌细胞细胞系对子宫内膜样Ishikawa细胞的依附性[14]。还可降低细胞滋养层的增殖能力[15]。另有研究证实，DKK1不仅抑制了胎盘基底部的滋养细胞的侵袭和迁移，还能抑制Wnt信号通路介导的初级滋养细胞及SGHPL-5细胞系细胞运动性[13]。在不明原因复发性流产患者，DKK1在血清和蜕膜组织中的表达显著增加，可能通过旁分泌影响绒毛滋养细胞的增殖和侵袭[16]。4．结语Wnt信号通路是维持成功妊娠的关键信号通路，在调控滋养细胞增殖、胚胎植入、侵袭、迁移、子宫内膜蜕膜化、胚胎发育及胎盘形成过程中起重要作用。Wnt信号转通路的异常可能降低滋养细胞的增殖、分化能力，侵袭力下降，影响新生血管的形成，导致胎盘浅着床，从而导致多种病理妊娠的发生。参考文献：1.KnoflerM,PollheimerJ(2013)Humanplacentaltrophoblastinvasionanddifferentiation:aparticularfocusonWntsignaling.FrontGenet4:190.2.SondereggerS,PollheimerJ,KnoflerM(2010)Wntsignallinginimplantation,decidualisationandplacentaldifferentiation--review.Placenta31:839-847.3.ZhangZ,ZhangL,JiaL,WangP,GaoY(2013)AssociationofWnt2andsFRP4expressioninthethirdtrimesterplacentainwomenwithseverepreeclampsia.ReprodSci20:981-989.4.FerreiraJC,ChoufaniS,GrafodatskayaD,ButcherDT,ZhaoC,etal.(2011)WNT2promotermethylationinhumanplacentaisassociatedwithlowbirthweightpercentileintheneonate.Epigenetics6:440-449.5.PeiferM,PolakisP(2000)Wntsignalinginoncogenesisandembryogenesis--alookoutsidethenucleus.Science287:1606-1609.6.JamesRG,BiecheleTL,ConradWH,CampND,FassDM,etal.(2009)Bruton'styrosinekinaserevealedasanegativeregulatorofWnt-beta-cateninsignaling.SciSignal2:ra25.7.ZhangN,WeiP,GongA,ChiuWT,LeeHT,etal.(2012)FoxM1promotesbeta-cateninnuclearlocalizationandcontrolsWnttarget-geneexpressionandgliomatumorigenesis.CancerCell20:427-442.8.GossKH,Kahn,M.(2011)TargetingtheWntPathwayinCancer.NewYork:Springer:1–248.9.SondereggerS,HussleinH,LeisserC,KnoflerM(2007)ComplexexpressionpatternofWntligandsandfrizzledreceptorsinhumanplacentaanditstrophoblastsubtypes.Placenta28SupplA:S97-102.10.JeongJW,LeeHS,FrancoHL,BroaddusRR,TaketoMM,etal.(2009)beta-cateninmediatesglandularformationanddysregulationofbeta-catenininduceshyperplasiaformationinthemurineuterus.Oncogene28:31-40.11.MonkleySJ,DelaneySJ,PennisiDJ,ChristiansenJH,WainwrightBJ(1996)TargeteddisruptionoftheWnt2generesultsinplacentationdefects.Development122:3343-3353.12.LiS,LiN,ZhuP,WangY,TianY,etal.(2015)Decreasedbeta-cateninexpressioninfirst-trimestervillianddeciduaofpatientswithrecurrentspontaneousabortion.JObstetGynaecolRes41:904-911.13.SondereggerS,HaslingerP,SabriA,LeisserC,OttenJV,etal.(2010)Wingless(Wnt)-3Ainducestrophoblastmigrationandmatrixmetalloproteinase-2secretionthroughcanonicalWntsignalingandproteinkinaseB/AKTactivation.Endocrinology151:211-220.14.LiuY,KodithuwakkuSP,NgPY,ChaiJ,NgEH,etal.(2010)Excessiveovarianstimulationup-regulatestheWnt-signalingmoleculeDKK1inhumanendometriumandmayaffectimplantation:aninvitroco-culturestudy.HumReprod25:479-490.15.PollheimerJ,LoreggerT,SondereggerS,SalehL,BauerS,etal.(2006)Activationofthecanonicalwingless/T-cellfactorsignalingpathwaypromotesinvasivedifferentiationofhumantrophoblast.AmJPathol168:1134-1147.16.BaoSH,ShuaiW,TongJ,WangL,ChenP,etal.(2013)IncreasedDickkopf-1expressioninpatientswithunexplainedrecurrentspontaneousmiscarriage.ClinExpImmunol172:437-443.