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预防医学第三节分析性研究分析性研究病例对照研究按照患病与否分组，研究暴露水平的差异队列研究按照暴露与否分组，研究发病水平的差异队列研究一、概述（一）概念：又称定群研究，它是将未患病的特定人群按暴露与不暴露某因素分为暴露组与非暴露组，追踪观察一段时间，比较两组某（些）病的发病率或死亡率，从而分析暴露因素与疾病的联系与联系大小的一种分析流行病学研究方法暴露的含义？队列研究示意图＋－＋－abcd非暴露组暴露组人群或人群样本现在将来未病暴露状况结局（发病/死亡）a/(a+b)c/(c+d)可比性问题:什么是暴露？暴露(exposure)：指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。危险因素（riskfactor）：泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。保护因素暴露－研究因素－决定因素－危险因素（影响因素）（保护因素）队列（Cohort)指一定时期内具有共同经历或共同状态的一群人。例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。固定(静态)队列动态队列（二）队列研究的特点：设立对照：按有无研究（暴露）因素分组（有对照）属于观察法：有无研究（暴露）因素是人群中自然存在的，不是研究者施加的（属观察法）由因及果：是由“因”（暴露）到“果”（发病或死亡）的研究，它需要一个追踪观察的时间，即前瞻性的追踪若干时间才能得到结果可以计算发病率，可以确定暴露因素与疾病的因果联系（三）用途1、检验病因假设（主要用途）2、评价预防措施效果（研究对象自发行为）3、描述疾病的自然史4、新药上市后监测（治疗效果和不良反应）反应停事件1959年12月，西德儿科医生Weidenbach首先报告了一例女婴的罕见畸形。1961年10月，在原西德妇科学术会议上，有三名医生分别报告发现很多婴儿有类似的畸形。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为海豹肢畸形儿及海豹胎。除上述畸形外，尚可引起其他畸形的发生。医学研究表明，海豹胎的病因，是妇女在怀孕初期服用反应停(酞胺哌啶酮)所致。反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。从反应停致婴儿畸形反应停事件1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了海豹胎1万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，如在西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。只有美国，由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药，因此，除自己从国外带入服用者造成数例畸胎外，基本没有发生这样病例。反应停所造成的胎儿畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件，至今仍有法律纠纷。反应停是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究，结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。反应停事件1959-1961年间，伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，运用的就是队列研究。孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系海豹肢畸形＋－合计服反应停组101424(42％)未服反应停组51214341485(0.24%)合计61144821509服用反应停组致畸发生率＝10/24＝42%未服反应停组致畸发生率＝51/21485＝0.24%相对危险度RR＝(10/24)∻(51/21485)＝175.95胎儿的海豹样短肢畸形与孕妇服用反应停呈显著相关二、队列研究的种类回顾性（历史性）队列研究前瞻性队列研究双向队列研究见模式图过去现在将来前瞻性队列双向性队列历史性队列队列研究类型示意图回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料时间顺序●队列研究的基本形式●研究对象的分组是根据目前的暴露情况，研究的结局需随访观察一段时间才能得到特点可以获取相对真实而可靠的资料如果需要观察大量人群，则花费太大如果疾病的潜伏期很大，则需要观察的时间很长前瞻性队列研究●研究是现在开始的，研究对象的分组是过去某特定时间，研究结局在研究开始时已经发生，暴露到结局的方向是前瞻性的特点节省时间、人力和物力，出结果快，因而适宜于长诱导期和长潜伏期的疾病常用于具有特殊暴露的职业人群的研究研究常常缺乏影响暴露与疾病关系的混杂因素的资料，暴露组与未暴露组的可比性受质疑历史性队列研究在历史性队列研究之后，继续进行前瞻性队列研究叫双向性队列研究基本具备进行历史性队列研究的条件时，如果从暴露到现在还不能满足研究的要求，还需继续前瞻性观察一段时间适于评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素双向性队列研究三、设计与实施（一）确定研究目的（选题）研究要解决什么问题？在疾病防治中的意义研究背景有无合适现场和人群有无充分的资源支持注意下列问题（二）确定研究因素研究因素一般多为描述性研究、病例对照研究提供的研究假设（假说），也可以是文献资料的记载不论如何确定，在选择时都要非常慎重暴露要有定义暴露程度可测量测量方法要方便可靠对研究因素的要求―结局事件指研究对象个体而言，与观察期的终点不是一个概念。―判断结局的标准应尽量采用国际或国内统一标准―结局不仅限于发病或死亡，也可为各种生理指标的改变，如血脂、血糖的变化等―注意收集多种可能与暴露有关的结局（一因多果）―需考虑到疾病的不同类型，不同临床表现等，应注意记录下其它可疑的症状或现象供以后详细分析（三）确定研究结局也称结局变量，即研究预期出现的结果，也就是研究者所希望追踪观察的事件(发病/死亡)（四）确定研究现场研究现场应满足以下条件：1、应有足够的人口数且代表性好2、人口稳定不易失访3、暴露率、发病率较高4、有较健全的医疗结构，医疗资料完整5、领导重视群众支持（参与）（五）确定研究对象1、从目标人群中抽出的具有代表性的群体2、未患所研究疾病3、分为暴露人群和非暴露人群（对照）对照组暴露组•一般人群•职业人群•特殊暴露人群•有组织的人群团体•内对照•外对照•总人口对照•多重对照1、暴露组的选择（1）一般人群：常见病为主，研究因素多为生活环境中常见的因素，如吸烟、饮酒、肥胖、大气污染等（2）职业人群：某些职业常接触一些特殊因素，具有比较特殊的接触机会（3）特殊暴露人群：如误服反应停的孕妇用于研究反应停与先天畸形的关系、原子弹爆炸后的暴露人群发生血液疾病的研究、妇产科的某些治疗同儿童疾病的关系等（4）有组织人群：如医学会员、工会会员、学校学员。但结果外推时要注意2、非暴露组的选择（1）从选择暴露的人群中选择（内对照）：先选择一研究人群，暴露者为研究组，其余为非暴露组，这是在选定的研究对象内部就形成的对照组，故也称内对照有时某一暴露因素不是有和无时，可将暴露按不同的水平/剂量分组，而以最低水平/剂量的暴露为对照，也是常用的一种选择对照的方法（2）从一般人群中选择：选一个无暴露因素的人群，一般多是对应于特殊职业人群的对照。它的优点是对照无暴露无污染，缺点是需另外进行人群的组织和随访工作，也称为外对照。（3）同全人口对照：也可看作不设对照。它不是平行的设立一个对照组去观察、随访，而是利用整个地区现有的发病和死亡统计资料。此法方便、简单，但较粗糙，要注意样本人群的性别、年龄构成（4）多重对照（六）样本含量影响样本量的因素①对照人群的估计发病率p0②暴露人群的估计发病率p1③显著性水平（α值）④效力（把握度，1－β）很多统计软件都有计算样本含量的功能，输入上述参数就可获得不同的抽样方法有不同的样本量估计方法暴露组与对照组的比例失访率计算样本量时需考虑的问题201211002ppqpqpqpn暴露组和对照组样本量相等时，用下面公式（七）资料的收集1、基线资料收集/基线调查收集/调查内容1）收集研究因素的暴露情况2）收集研究对象的患病情况3）收集研究对象的人口学信息4）其它与研究有关的信息收集方法如下：1）查阅记录或档案2）询问研究对象3）研究对象进行体检或实验室检查（患病否）4）对研究对象的生活/工作环境进行调查或检测2、随访对研究对象进行观察的整个过程为随访随访由经培训的随访员完成随访内容：研究结局（观察终点）、失访、暴露因素随访间隔：观察期较短在观察终止时进行一次随访。如果观察期限较长，可根据情况设多次随访随访时间与终止时间：应以暴露因素作用于人体至产生结局的一般潜伏期作为确定随访期限的依据队列研究资料基本整理模式暴露组非暴露组合计病例aca+c=m1非病例bdb+d=m0合计a+b=n1c+d=n0a+b+c+d=t发病率a/n1c/n0四、资料收集、整理一）分析模式二）主要分析指标1、累积发病率：研究人群数量较多，人口比较稳定且变化不大，观察时间较短时用它是以被研究人群为分母，以研究人群中的实际发病人数为分子直接计算的发病率，即a/a+b（暴露组）和c/c+d（对照组）变化范围:0~1适用条件:样本大，人口稳定，整齐的资料(固定队列)累积发病(死亡）率(cumulativeincidence，CI)观察开始时的人口数）人数观察期内发病（或死亡CI例：某北方城市有人口200万,其中HBsAg携带者10万，经一年的观察，HBsAg携带者中发生原发性肝癌250例，非HBsAg携带者中发生95例,试计算两类人群原发性肝癌的累积发病率HBsAg(＋)累积发病率==250/10万25010万HBsAg(－)累积发病率==5/10万95200万－10万2、发病密度：当研究人群不稳定、进出变化较大且观察期较长时，要计算暴露人年或人时，并以此为分母计算发病率称为发病密度人年与人时可以每一个观察对象的实际观察时间为基准计算确切的暴露时间，一般当观察对象较少时可以采用。用寿命表法计算暴露人年也是一种方法近似法计算人年发病密度(incidencedensity，ID)（人时发病率）变化范围:0~∞适用条件:观察时间长，人口不稳定，存在失访，资料不很整齐(动态队列)精确法（以个人为单位计算暴露人年）3例研究对象的出生日期与进出研究时间编号出生日期进入研究时间退出研究时间11947.04.221986.08.201997.10.15（失访）21955.05.101981.12.121994.01.02（出现终点结局）31962.12.131990.03.022001.02.02（观察结束时仍健在）对象1：11+——＝11.15（人年）对象2：12+——＝12.06（人年）对象3：10+——＝10.92（人年）5636521365335365合计34.13人年近似人年计算法例：某队列研究从1996年8月10日开始，开始观察人数为30054人，至2000年2月10日结束，结束时人数为30023人，资料见下表。年龄(岁)35～45～55～64合计1996.8.101997.8.101998.8.101999.8.102000.2.10983698479857984398403446412593125681257812566125624400876257636764376237621267143005430051300783003230023105186观察人年数观察人数表中35岁年龄组的人年数9836+9847+9847+9857+9857+9843+(9843+9840)×(6/12)2222=34464寿命表法计算人年实例观察时间（第x年）年初人数（Ix）年内进入人数（Nx）年内发病人数（Dx）年内失访人数（Wx）暴露人年数（Lx）129031238642928.5229541156762970.532987429182994.543002358342998.55299507182982.5合计