颜之推敲药师考试笔记:中药化学—生物碱注:1.按2011年大纲、指南整理;2转载须注明原创或标题。二、生物碱(一)基本内容(1)生物碱在自然界中的分布和存在情况1生物碱的分布:分布于植物界,在动物界中少有发现。是许多中药的主要有效成分。1)双子叶植物:已知有50多个科的120多个属中存在。①毛茛科(黄连属黄连,乌头属乌头、附子)②防己科(汉防己、北豆根)③**科(**、延胡索)④茄科(曼陀罗属洋金花、颠茄属颠茄、莨菪属莨菪)⑤马钱科(马钱子)⑥小檗科(三颗针)⑦豆科(苦参属苦参、槐属苦豆子)。2)单子叶植物:少数。①石蒜科②百合科(贝母属川贝母、浙贝母)③兰科。3)少数裸子植物:①麻黄科②红豆杉科③三尖杉科④松柏科。4)低等植物:极个别。①烟碱存在于蕨类植物中。②麦角生物碱存在于菌类植物中。③地衣、苔藓类植物中仅发现少数简单的吲哚类生物碱。④藻类、水生类植物中未发现生物碱。2生物碱在植物体内分布:在某一器官或某一部位。1)金鸡纳生物碱主要分布在金鸡纳树皮中;2)麻黄生物碱在麻黄髓部含量高;3)黄柏生物碱主要集中在黄柏树皮中;4)三颗针生物碱主要集中在根部,尤以根皮中含量最高。3生物碱的含量:差别也很大,高者可达百分之十几,低者仅含百万分之几,甚至千万分之几。1)黄连根茎中含生物碱7%以上;2)金鸡纳树皮中生物碱含量为1.5%;3)长春花中长春新碱的含量为百万分之一,而抗癌成分美登素在卵叶美登木中仅为千万分之二。4生物碱结构:1)同科同属的植物,常含有相同结构类型的生物碱。2)在同一植物中结构相似的多种生物碱共存,其中常以一种或两种含量较高。3)生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物中。9生物碱的存在形式:1)在植物体内除了以酰胺形式存在外,仅少数碱性极弱的以游离态形式存在,如那可丁。2)大多数生物碱以有机酸盐形式存在,如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。3)少数以无机酸盐形式存在,如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。4)尚有极少数以N—氧化物、生物碱苷等形式存在。(2)吡啶类、莨菪烷类、异喹啉类、吲哚类和有机胺类生物碱的结构特征生物碱的分类方法主要按植物来源、生源途径和基本母核的结构类型分类。1吡啶类生物碱来源于赖氨酸,是由吡啶或**衍生的生物碱,其结构简单,数量较少,主要有两种类型。1)简单吡啶类:分子较小,结构简单,很多呈液态。如槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱,烟草中的烟碱,胡椒中的胡椒碱等。(简定狼烟焦)2)双稠**类:由两个**环共用一个氮原子稠合而成的杂环,具喹喏里西啶的基本母核。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。如苦参中的苦参碱、氧化苦参碱,野决明中的金雀花碱等。(双定苦金花)2莨菪烷类生物碱来源于鸟氨酸,由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属。重要的化合物有莨菪碱、***等。(莨菪**鼓)3异喹啉类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系,具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核,在植物中分布广泛,数目较多,具有多方面的生物活性。根据其基本结构又分为多种类型,主要有四种类型。1)简单异喹啉类:如鹿尾草中的降血压成分萨苏林,是四氢异喹啉的衍生物。(简异萨苏林)2)苄基异喹啉类:苄基异喹啉类又分为1-苄基异喹啉类和双苄基异喹啉类。①1-苄基异喹啉类:为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱。如**中具解痉作用的**碱,乌头中的强心成分去甲乌药碱,厚朴中的厚朴碱等。(一变英武后)②双苄基异喹啉类:为两个苄基异喹啉通过1~3个醚键相连接的一类生物碱。如存在于防己科北豆根中的主要酚性生物碱蝙蝠葛碱,汉防己中的汉防己甲素和乙素。(双变蝙蝠防甲乙)3)原小檗碱类:由两个异喹啉环稠合而成,依据两者结构母核中D环氧化程度不同,又分为小檗碱类和原小檗碱类。①小檗碱类:为季铵碱,如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱;(小檗百练针)②原小檗碱类:为叔胺碱,如延胡索中的延胡索乙素。(原小乙)4)吗啡烷类:具有部分饱和的菲核,如**中的吗啡、可待因,青风藤中的青风藤碱等。(吗啡可青风)4吲哚类生物碱来源于色氨酸,其数目较多,结构复杂,多具有显著的生物活性。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等。吲哚类生物碱主要由色氨酸衍生而成,根据其结构特点,主要分为四类。1)简单吲哚类:如板蓝根、大青叶中的大青素B,蓼蓝中的靛青苷等。(简引大青蜓)2)色胺吲哚类:含有色胺部分,结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。(色引吴茱萸)3)单萜吲哚类:结构较复杂,如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。(单引历史)4)双吲哚类:由两分子单吲哚类生物碱聚合而成的衍生物,如长春花中具有抗癌作用的长春碱和长春新碱。(双引长春)5有机胺类生物碱结构特点是氮原子不在环状结构内,如麻黄中的麻黄碱,秋水仙中的秋水仙碱,益母草中的益母草碱等。(有鸡水仙马益母)(二)生物碱的理化性质(1)生物碱的性状和旋光性1性状1)多为结晶形固体,少数为非晶形粉末,少数小分子生物碱(烟碱、毒芹碱、槟榔碱)为液体,分子结构中不含氧原子或氧原子结合为酯键。2)具有固定的熔点,有的具有双熔点,个别的仅具有分解点。3)多具苦味,少数呈辛辣味或其他味道,如甜菜碱具有甜味。4)一般无色或白色,少数有颜色,如小檗碱、蛇根碱呈黄色,药根碱、小檗红碱呈红色等。个别生物碱在可见光下无色,而在紫外光下显荧光,如利血平。5)个别小分子固体及少数呈液态的生物碱(麻黄碱、烟碱)具有挥发性,可用水蒸气蒸馏法提取。6)个别生物碱(咖啡因)具有升华性。2旋光性1)含有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱都有旋光性,且多为左旋。2)影响生物碱旋光性的因素:手性碳构型、测定溶剂、pH值、温度、浓度等。①麻黄碱在水中呈右旋性,在三氯甲烷中呈左旋性。(麻黄右水左三)②烟碱在中性条件下呈左旋性,在酸性条件下呈右旋性。(烟碱右酸左中)③北美黄连碱在95%以上乙醇中呈左旋性,在稀乙醇中呈右旋性;在中性条件呈左旋性,在酸性条件下呈右旋性。(黄连右稀左浓,右酸左中)3)生物碱的生理活性与旋光性有关,通常左旋体的生理活性比右旋体强。(2)游离生物碱和生物碱盐的溶解性及其应用1游离生物碱的溶解性1)亲脂性生物碱:多数仲胺碱和叔胺碱氮原子的生物碱具有较强脂溶性,易溶于乙醚、苯和卤烃类(二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳)等有机溶剂,尤其在三氯甲烷中溶解度较大;可溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯等;不溶或难溶于水,但溶于酸水。2)亲水性生物碱:①季铵碱型生物碱:为离子型化合物,易溶于水和酸水,可溶于甲醇、乙醇及正丁醇等极性较大的有机溶剂,难溶于亲脂性有机溶剂。②含N-氧化物结构的生物碱:具有配位键,可溶于水,如氧化苦参碱。③小分子生物碱:少数分子较小而碱性较强的生物碱,既可溶于水,也可溶于三氯甲烷,如麻黄碱、烟碱等。④酰胺类生物碱:由于酰胺在水中可形成氢键,所以在水中有一定的溶解度,如秋水仙碱、咖啡碱等。3)具有特殊官能团的生物碱:①具有酚羟基或羧基的生物碱:具有酸、碱两性,即可溶于酸水,又可溶于碱水。具有酚羟基的生物碱(又称酚性生物碱),可溶于氢氧化钠等强碱性溶液,如吗啡。具有羧基的生物碱,可溶于碳酸氢钠等弱碱溶液,如槟榔碱。②具有内酯或内酰胺结构的生物碱:在强碱性溶液中加热,其内酯(或内酰胺)结构可开环形成羧酸盐而溶于水,酸化后环合析出,如喜树碱、苦参碱等。2生物碱盐的溶解性1)一般易溶于水,可溶于甲醇、乙醇类,难溶于亲脂性有机溶剂。(生物碱在酸水成盐溶解,调碱游离沉淀析出—提取分离生物碱)。2)无机酸盐的水溶性大于有机酸盐;3)无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐;4)小分子有机酸盐的水溶性大于大分子有机酸盐。5)有些生物碱盐难溶于水,如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。(3)生物碱的酸碱性,碱性强弱与化学结构的关系及其在提取分离中的应用碱性是生物碱的重要性质之一。生物碱因分子中氮原子上的孤对电子能接受质子而呈碱性,能与酸结合或盐,生物碱盐遇碱又可转变为游离生物碱,这一性质是进行生物碱提取、分离和结构鉴定的理论依据。1碱性强弱的表示方法:1)根据Lewis酸碱电子理论,凡是能给出电子的电子供体为碱,能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子上的孤电子对,能给出电子或接受质子而使生物碱呈碱性。2)生物碱碱性强度统一用其共轭酸的酸式解离常数pKA值表示:pKa越大,该碱的碱性越强;反之,碱性越弱。根据pKa值大小,可将生物碱分为:①强碱(pKa11),如季铵碱、胍类生物碱;(强季胍)②中强碱(pKa7~11),如脂胺、脂杂环类生物碱;(中脂)③弱碱(pKa2~7),如芳香胺、N-六元芳杂环类生物碱;(弱芳六)④极弱碱(pKa2),如酰胺、N-五元芳杂环类生物碱。(极弱酰五)2碱性强弱与分子结构的关系:生物碱的碱性强弱与其分子中氮原子的杂化方式、电子云密度、空间效应以及分子内氢键形成等有关。1)氮原子的杂化方式:含氮化合物氮原子的孤对电子都处于杂化轨道上,其碱性随轨道中s成分比例的增加而减弱,即sp3sp2sp。(由于p电子距核远,其未共用电子对的活动性大,易给出电子,碱性强。反之,s电子比例越大,碱性越弱)。一般脂胺类、脂氮杂环类生物碱的氮原子为sp3杂化,为中强碱;芳香胺类、六元芳杂环类生物碱的氮原子为sp2,为弱碱;而带氰基的氮原子为sp杂化,呈中性。例如:①四氢异喹啉的碱性(氮sp3杂化)大于异喹啉(氮sp2杂化);②可待因的碱性(氮sp3杂化)大于**碱(氮sp2杂化);③烟碱分子中的两个氮原子,四氢吡咯环上的氮属脂仲胺类(sp3杂化),大于吡啶环上的氮属芳杂环类(sp2杂化)。2)电性效应生物碱分子结构中的电性效应(包括诱导效应和共轭效应)能影响氮原子上电子云的分布,因而影响生物碱的碱性大小。(1)诱导效应①生物碱分子中氮原子上的电子云密度受氮原子附近供电子基(如烷基)和吸电子基(如各类含氧基团、双键、苯基等)诱导效应的影响。供电子诱导效应使氮原子上电子云密度增加,碱性增强;吸电子诱导效应使氮原子上电子云密度减小,碱性减弱。如麻黄碱的碱性强于去甲基麻黄碱,即是由于麻黄碱氮原子受甲基供电子的结果。而二者的碱性均弱于苯异丙胺,则是由于前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电子的结果。②并非所有的双键和羟基的诱导效应都使生物碱的碱性减小。如一些环叔胺生物碱,当环叔胺氮原子邻位具有仪、B双键或α-OH时,氮原子上的未共用电子对与双键或C—O单键的电子发生转位,使叔胺碱异构成季铵碱而呈强碱性。如季铵型小檗碱是由醇胺型异构而来,季铵型稳定,故呈强碱性;蛇根碱分子中氮原子的仪、B位有双键,氮原子的未共用电子对与双键的π电子可发生转位,形成季铵型共轭酸,因而碱性强。③但有些生物碱的叔胺氮原子处于稠环的桥头,虽然有α、β双键或α—OH,由于分子刚性结构而不能发生转位使叔胺型变为季铵型,其双键或羟基只能起吸电子诱导效应,而使碱性减弱。如阿马林、新士的宁的碱性均小于士的宁。(2)共轭效应当生物碱分子中氮原子的孤电子对与π电子基团共轭时,一般使生物碱的碱性减弱。常见的有苯胺和酰胺两种类型。①苯胺型:苯胺氮原子上的孤电子对与π电子形成p-π共轭体系后,其碱性减弱。如环己胺的碱性大于苯胺,后者显然为共轭效应所致。②酰胺型:酰胺氮原子上的孤电子对与羰基形成p-π共轭效应,使其碱性极弱。如胡椒碱、秋水仙碱、咖啡碱等并非所有的p-π共轭效应都能使生物碱的碱性减弱。如含胍基的生物碱,胍基接受质子形成季铵离子,呈更强的p-π共轭,且具有高度共轭稳定性,而显强碱性。3)空间效应若生物碱氮原子附近取代基存在空间立体障碍,不利于其按受质子,则生物碱的碱性减弱。例如:①甲基麻黄碱分子结构中氮原子上较麻黄碱多一个甲基,甲基虽为供电子基,但由于空间位阻作用,其碱性较麻黄碱弱。(麻黄碱甲基麻黄碱)②东莨菪碱分子结构中氮原子附近较莨菪碱多一个6、7位环氧基,对氮原子产生显著的空间阻碍,其碱性较莨菪碱弱。(莨菪碱东莨菪)③山莨菪碱分子中的6-OH对氮原子接受质子也产生立体阻碍,但不及东莨菪碱的氧环影响大,故其碱性介于东莨菪碱与莨菪碱之间。(莨菪碱山莨菪东莨菪){**