重症感染的初始治疗重锤猛击策略的再认识

1重症感染的初始治疗：重锤猛击策略的再认识重锤猛击是针对重症感染提出的抗菌药物使用策略，在临床实践中可以有效提高重症感染治疗的成功率，是感染治疗策略的一大进展。然而，对临床医生反复强调早期以重锤猛击策略进行抗感染治疗，可能引发的最大难题是积极使用广谱抗菌药物，进而过度使用甚至滥用，导致不恰当治疗及日益恶劣的耐药环境。近年来，随着对重症感染认识的逐渐深入，以及新型抗菌药物的不断出现，临床医生对重锤猛击策略亦有了新的理解与把握。1．重症感染与医院获得性感染：重症感染是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征，是ICU中最常面临的临床问题，亦是导致危重患者死亡的主要原因，病死率高达30%～70%[1]。重症感染可导致全身多器官功能障碍，有研究指出，重症感染患者每合并一个器官功能障碍，其病死率危险比增加82%[2]。重症患者因原发病影响，且多接受有创操作或检查，医院获得性感染发生率明显升高(18%～50%)，较普通病房住院患者高3～18倍。国际医院感染控制协作组(INICC)汇总了2004–2009年来自36个国家、422个监护病房的数据显示，重症患者中心静脉导管相关性血流感染发生率为6.8/1000导管日，呼吸机相关性肺炎发生率为15.8/1000呼吸机日，导管相关性尿路感染发生率为6.3/1000导管日[3]。医院获得性感染病原体复杂，且多为耐药菌。我国CHINET细菌耐药性监测显示，2012年住院患者中产超广谱β–内酰胺酶大肠埃希菌和克雷伯菌属检出率分别为55.3%和33.9%[4]，而鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，且常见于危重患者，常伴有其他细菌和(或)真菌的感染。医院获得性感染一旦发生，不仅增加了治疗难度，也直接导致患者住院时间延长，医疗费用升高，病死率增加。面对错综复杂、来势凶猛的重症感染，恰当、充分的初始抗感染治疗至关重要。拯救脓毒症运动指南指出，严重脓毒症或脓毒症休克诊断一旦成立，应在1h内给予初始经验性抗感染治疗。然而，约1/3的临床诊断感染的患者不能获得病原学结果，且获得病原学结果需要一定时间，这对如何进行初始抗感染治疗提出巨大挑战。大量研究表明，早期不充分的经验治疗是增加重症感染病死率的首要原因，且是导致患者死亡的独立危险因素。Leibovici等[5]报道，血流感染患者经不恰当抗菌药物治疗后病死率明显升高(34%比20%；P0.001)。此2外，初始不恰当的抗感染治疗可显著增加多重耐药菌感染的发生率，延长住院时间，增加住院费用。2．重锤猛击策略：传统的抗菌药物使用原则是升阶梯，但对重症感染患者，显然不能采用这种策略逐步调整抗菌药物治疗方案。在2001年西班牙召开的欧洲临床微生物和感染会议上，专家首次提出了塔拉戈纳策略(TheTarragonaStrategy)[6]。与常规临床使用抗菌药物升级梯治疗相反，塔拉戈纳策略要求在治疗初始即采用大剂量、个体化用药原则，选择最佳的广谱抗菌药物以覆盖革兰阳性菌和阴性菌等所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染，即采用抗菌药物一步到位，重锤猛击的原则，也称为重锤猛击(hittinghard)治疗策略。继而在用药48～72h后，密切观察患者对治疗的反应，积极获得血或呼吸道分泌物培养结果后，针对药敏实验及炎性标志物等及时调整治疗方案，遵循目标治疗原则选择窄谱、敏感抗菌药物治疗，即降阶梯治疗策略。通过重锤猛击治疗，防止重症感染患者病情迅速恶化，降低病死率。重锤猛击与降阶梯治疗的概念曾经开启了一个抗感染治疗的新时代，重锤猛击与降阶梯治疗策略也成为了临床研究的热点。众多研究表明，重锤猛击与降阶梯治疗策略在治疗重症感染时具有明显优势，而保证降阶梯治疗成功实施的影响因素之一即为早期、适当而充分的抗感染治疗[7]。一项在希腊进行的研究发现，2010至2013年间接受重锤猛击–降阶梯治疗患者的急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)和病死率均显著下降[8]。另一项关于严重脓毒症、感染性休克患者的前瞻性观察性研究也显示，降阶梯治疗可以显著降低病死率、改善序贯器官衰竭评分(SOFA)[9]。此外，对重症感染患者，重锤猛击–降阶梯治疗可减少抗菌药物使用时间，缩短ICU住院时间，降低住院费用。然而，对重锤猛击治疗策略亦有不同的研究结论。一项关于泌尿系统感染患者的研究表明，早期大量充足抗感染治疗后患者病死率和住院天数并无显著改善[7]。而Gonzalez等[10]的研究发现，该治疗策略对患者短期和长期病死率、ICU住院天数、抗菌药物使用时间和机械通气时间等均无显著影响。尽管如此，我们仍不能否认，重锤猛击与降阶梯治疗联合是在耐药时代为改善临床治疗结果、避免广谱抗菌药物联合治疗方案滥用导致耐药间的一种平衡，其有助于降低重症感染的病死率，防止广谱联合治疗不适当、长时间使用导致耐药和其他不良后果，并在总体上减少耐药和医疗费用。而准确的重锤猛击更为关键，因其是后续降阶梯治疗成功的必要条件。3．重锤应因人而异：3重症感染患者的病因构成丰富且复杂，初始抗感染治疗虽然大多是经验性治疗，但制订方案的过程却是复杂而个体化的。重症患者基础疾病不同，感染部位不同，不同区域内病原菌流行趋势不同，其可能感染的病原体亦不同。为避免抗菌药物的过度使用，重视患者病情分层、细化危险因素、适当参照指南推荐、强调个体化治疗原则尤为重要。首先，确定感染部位十分关键。抗菌药物发挥作用必须通过血管内皮或被直接灌注到组织细胞，因此要根据药物的分布、代谢特征加以选择，如脑膜炎患者应注意药物能否透过血脑屏障，胆系感染患者需注意药物能否作用到胆道系统。但要明确的是，完全依赖抗菌药物进行抗菌治疗是毫无意义的，感染源的控制与清除是抗菌治疗的前提。感染部位病原菌不彻底清除可造成感染迁延、复发及耐药菌株的产生。局部细菌性感染灶必须进行包括手术在内的彻底引流，支气管镜吸取深部痰液促进肺部感染恢复，及时拔除导致感染的导管，均是控制感染的重要措施。对尚未明确感染部位的患者也要尽早对可疑部位分泌物、排泄物及血标本进行细菌培养，争取及早获得可靠的病原学检查证据。其次，应评估患者的脏器功能、免疫状态等因素，根据患者的个体情况选择合适的抗菌药物。对肾功能不全患者需要结合肌酐清除率、药物肾毒性、血液净化对药物的影响综合考虑；肝功能不全患者避免使用肝毒性大的药物；合并弥散性血管内凝血、粒细胞减少症的患者注意选用对血液系统不良反应小的抗菌药物。对存在感染多重耐药(MDR)细菌的高危患者，如高龄、肿瘤、免疫抑制等，更应按照耐药菌感染对待，甚至需要覆盖真菌。在药物选择方面，重锤猛击原则应100%覆盖可疑的致病菌。因为重症感染的初始治疗常无病原学证据，所以用药方案必须综合考虑区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效动力学、联合治疗、预期的临床转归等因素。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[11]、中国产超广谱β–内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识[12]及呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南[13]中均指出，对MDR细菌的起始经验性治疗，要根据细菌的分类、患者病情严重程度的分级来确定抗感染方案。而重症感染的经验性抗菌药物治疗多采取联合用药，以增加抗菌药物的协同作用和抗菌谱，防止出现抗菌范围不够及对单药耐药问题。如晚发呼吸机相关性肺炎可能由MDR病原菌引起，应选择广谱抗菌药物以确保疗效。对高度怀疑为产超广谱β–内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的重症感染患者，应直接选用碳青霉烯类抗生素，在少数严重感染患者尤其是存在合并非发酵菌感染危险因素的患者采用联合用药。对MDR鲍曼不动杆菌感染需根据药敏选用头孢哌酮–舒巴坦、氨苄西林–舒巴坦或碳青霉烯类药物，可联合应用氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物等，广泛耐药鲍曼不动杆菌感染常采用两4药联合方案，甚至三药联合方案。同时应根据患者的症状表现进行分级，伴全身症状甚至出现脓毒症的复杂感染患者往往需要联合用药并延长抗感染疗程。此外，重症患者是一个病理生理状态发生特殊改变的群体，势必导致抗菌药物在体内分布、代谢的改变。重症感染患者因液体复苏及血管通透性改变，多存在组织水肿及液体外渗，细胞外间隙液体增加，导致药物的分布容积改变。低白蛋白血症的发生亦影响了药物结合率，一项关于替加环素的相关研究提示，常规治疗剂量下，对于低蛋白血症(白蛋白≤25g/L)患者，血浆白蛋白每增加1g/L，临床治疗成功率增加13倍，微生物清除成功率增加21倍[14]。此外，血液净化已成为救治危重症患者的常用手段，如持续性肾脏替代治疗过程中增加的循环容积，使用的管路及滤器均对抗菌药物吸附有明显影响。一项关于万古霉素的研究发现，接受持续性肾脏替代治疗的患者万古霉素清除率存在显著差异[15]。由此可见，重症感染患者的初始抗感染治疗绝不是一个简单的程式化过程，需要临床医生根据患者情况综合评估，制定个体化治疗方案，包括抗菌药物的种类、剂量、给药方式等。只有深刻理解重锤猛击策略的含义、准确把握其实质并加以灵活应用，才能获得理想的治疗效果。