重症病人抗生素个体化给药剂量.

Individualizedantibioticdosingforpatientswhoarecriticallyill:challengesandpotentialsolutionsEffectiveantibiotictherapyDrugconcentrationBugsusceptibilityIncriticalill?0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC时间依赖性TMIC给药间隔浓度依赖性×100%=%TMIC重症患者病理变化对抗生素浓度的影响1，总液体量；2，低蛋白血症；3，血管功能；4，肾功能下降；5，肾功能亢进LancetInfectDis2014;14:498–509低血压，大量复苏液体补入，总液体量增加重度SIRS液体大量渗入第三间隙脂溶性抗生素分布容积没有明显变化水溶型抗生素的分布容积明显增加1，总液体量B-内酰胺类抗生素在重症患者中的Vd非肾脏支持治疗的重症患者b-内酰胺类抗生素PK/PD综述，每种药物涉及研究文章大于5篇。CritCare.2011;15(5):R206.•低蛋白血症在ICU的发生率约40–50%，对高Pb的药物（头孢曲松，厄他培南，达托霉素等）2，低蛋白血症低蛋白血症药物清除↑药物分布0TMICCmaxConcentrationTimeMIC时间依赖性抗生素往往出现TMIC减小authordrugCLVdG.M.Joyntetalceftriaxone99%32%M.Ulldemolinsetalflucloxacillin10%57%A.J.Brinketalertapenem462%624%•重症患者的血管功能失调可引起抗生素不能渗透到组织中。研究报道哌拉西林1,2，左氧氟沙星3，磷霉素4在疾病早期组织浓度降低，特别是休克使用加压药的患者。1,CritCareMed2001;29:385–91.2,CritCareMed2009;37:926–33.3,AntimicrobAgentsChemother2003;47:3548–53.4,JAntimicrobChemother2003;51:1247–52.3，血管功能•重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11•重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进4，肾脏功能减退•重症患者的肾脏功能可能出现减退或亢进5，肾脏功能亢进--Augmentedrenalclearance（ARC）定义：肌酐清除率130mL/min/1.73m2•感染，烧伤，胰腺炎等引起的SIRS，手术，血管活性药物的应用等，可引起心排量的增加和血管扩张，从而增加肾血流量，导致ARC的发生AndrewA.Udy,etal.ClinPharmacokinet2010;49(1):1-16consequenceofAugmentedrenalclearance（ARC）CHEST2012;142(1):30–39.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700ininstancesinwhichthetroughconcentrationwaslessthanMIC,82%hadaCLCR130mL/min/1.73m2(P.001).CLCRremainedasignificantpredictorofsubtherapeuticconcentrationsinmultivariateanalysis.•ARC患者抗生素治疗失败率更高:18(27.3%)vs8(12.9%)(P=.04).•持续ARC对比一过性(1-day)ARC患者具有更高的抗生素治疗失败率33.3%vs17.4,respectively.ARC--identifyat-riskpatients•文献报道ARC的发生率30%-85%。数据的差异可能与ARC的判断数值及不同研究患者的特点有关•根据机制，脓毒症，外伤，胰腺炎，烧伤，自身免疫紊乱，局部缺血以及大型手术均可能ARC。•BarbaraO.M.etal.报道Scrvalueswerenormal(0.7–1.1mg/dL)in18%andlow(0.7mg/dL)in76%oftheantimicrobialtreatmentdaysJournalofCriticalCare(2013)28,695–700结果BarbaraO.M.etal.JournalofCriticalCare(2013)28,695–700CritCare.2011;15(5):R206.既往的文献中，亚胺培南在重症患者中的PK变化临床应答率注：应答定义：完成治疗疗程且未改变抗生素治疗方案或加用抗生素，以及在停止治疗48h内未加用抗生素248例接受了抗感染治疗的患者16%未达到50%fTMIC32%OR=0.68[95%CI,.52–.91];P=0.0091.Roberts等发现在危重患者治疗的开始阶段，70％的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4％的患者需要增加剂量，23.7％的患者需要减少剂量。2.DALI研究报道:[前瞻性，多中心药代动力学研究]重症患者抗生素的浓度与临床应答IntJAntimicrobAgents.2010Oct;36(4):332-9.ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83EffectiveantibiotictherapyDrugconcentrationBugsusceptibilityIncriticalill?MDRstatusquo？国内大型细菌学流调01020304050607080Smart2012Chinet2011Mohnarin2011#在G-菌中的检出率*在屎肠球菌中检出率中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329中华医院感染学杂志2012;22(22):4946-52SMART中国2012年数据ESBL&MRSA为最常见的MDR，非发酵菌属发展较迅速，临床较难治ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对抗菌药物的敏感率71.856.460.365.492.392.388.589.782.167.9896776.878.596.796.396.390.495.175.4020406080100ICU非ICU敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.•ICU和非ICU来源肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类敏感率为88%-97%哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟亚胺培南美诺培南帕尼培南阿米卡星替加环素左氧氟沙星ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对抗菌药物的敏感率71.474.150.946.446.48.987.561.695.576.776.965.169.270.419.583.666.392.7020406080100头孢他啶头孢吡肟氨曲南亚胺培南美诺培南帕尼培南阿米卡星左氧氟沙星粘菌素ICU非ICU敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.•ICU和非ICU来源铜绿假单胞菌对碳青霉烯的敏感率差别较大，约10-25%ICU和非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率11.612.615.81317.215.815.323.749.864.729.331.333.236.633.244.44240.738.66474.433.2020406080100ICU非ICU米诺环素哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟亚胺培南美诺培南帕尼培南阿米卡星替加环素粘菌素敏感率(%)李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.•非ICU来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率均大于ICUEffectiveantibiotictherapyDrugconcentrationBugsusceptibilityIncriticalill?MDRstatusquo？•80年代起，PK/PD目标与杀菌效果关联ClinicalInfectiousDiseases2014;58(8):1072–83LancetInfectDis2014;14:498–509•为了增加PK/PD目标达成比例（probabilityofachievingtherapeutictargets--）有两种方式：1，根据已有的研究来优化给药方式2，根据药物浓度监测来及时进行剂量调整23平均血浆浓度(mg/L)时间(h)1g2h0.5g2hMIC0.5g0.5h优化给药方式增加给药剂量延长输注时间提高给药频率•研究目的：描述亚胺培南在ICU的VAP患者的不同剂量PK，并通过MonteCarlo模型计算MIC=4时的PTA（药动学达标率）•入组：疑似耐药阴性菌所致VAP并以亚胺培南作为经验治疗的成年患者。第四剂后0.5,1,2,5&8h取血样。SAEMalgorithm建立药代模型。•结果：51患者纳入。亚胺培南二室模型BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.Cl（L/h）Vd（L）既往健康个体对照12.19.6本研究中群体13.220.4•3个主要变量：肌酐清除率，体重，血白蛋白，影响亚胺培南的代谢。肌苷清除率越大，亚胺培南的清除越快体重越大，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低血白蛋白越低，Vd越大，即同等剂量下，血药浓度较低BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.2640%TMIC的PTA（药动目标达成概率）BrJClinPharmacol.2014Nov;78(5):1022-34.100%TMIC的PTA（药动目标达成概率）增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着MIC的增加，%T4×MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T4×MIC的时间仍高于给药间期的40%%T4ⅹMICMIC亚胺培南1g2h输注T4×MIC的时间均给药间期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.S.I.Blotetal.AdvancedDrugDeliveryReviews77(2014)3–11Meta分析：13RCTs(n=782patients)以及13队列研究(n=2,117patients)纳入。与传统抗生素给药方式相比，基于药动学的给药方式临床治疗失败率更低药物浓度监测进行剂量调整LancetInfectDis2014;14:498–509LancetInfectDis2014;14:498–509