重症肌无力.

重症肌无力(Myastheniagravis,MG)重症肌无力是重点累及神经－肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体，主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖性、补体参与的自身免疫性疾病。定义临床特点•临床上，活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重的骨骼肌无力。•电生理上，低频重复电刺激(RNS)波幅递减、微小终板电位电位降低，单纤维肌电图。(SFEMG)上颤抖(Jitter)增宽。•药理学上，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。•免疫学上，血清乙酰胆碱受体抗体增高。•免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少、变平坦，乙酰胆碱受体减少。流行病学患病率：50－125/百万发病率：2－8/10万发病年龄及性别：一个高峰是11－40岁的女性另一高峰为51－70岁的男性发病机制(一)一、自身免疫病的必备条件1．特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。2．特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。3．被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。4．主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。5．免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。发病机制(二)二、MG是一种自身免疫性疾病1、自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上的AChR，并有其相应的AChRAb和被AChR致敏的Ｔ细胞及AChRAb的Ｂ细胞。2、已经从MG患者骨骼肌中提取和纯化出AChR；其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基因工程的方法进行人工合成。3、用AChRAb或特异性免疫活性细胞可作被动转移，包括由MG患者向实验动物或实验动物相互间。4、用AChR主动免疫动物可致EAMG。5、采用相应免疫措施可以防、治疾病。发病机制(三)三、AChRAb在MG发病机制中起主要作用•80－90%MG患者有AChRAb增高。•MG母亲血中AChRAb可通过胎盘传给胎儿致胎儿发病。•用MG患者血清，或AChR可致EAMG。•MG患者神经肌肉接头处病变区有IgG和C3免疫复合物的沉积。发病机制(四)四、免疫发病机制存在细胞免疫依赖性•MG患者骨骼肌的组织学检查有“淋巴溢”。•总T、Th细胞、记忆性T细胞明显增高，NK细胞明显降低。•sIL-2R高于正常。•MG患者胸腺中不仅有Ｔ细胞，也有Ｂ细胞，生发中心的外层为Ｔ细胞。•AChR反应性Ｔ细胞可致EAMG的被动转移。发病机制(五)五、免疫发病机制有补体参与•MG活动期血清中补体含量减少，且其程度与临床肌无力的严重度一致。•突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积。•MG患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动转移不能成功。发病机制(六)六、重症肌无力是一种泛化的自身免疫病•尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。•可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮。•个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗体。发病机制(七)七、免疫学异常的病因•尚不清楚。•遗传可能作为其内因。•外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。发病机制(八)八、自身免疫启动的机制•了解甚少，但一般接受分子模拟学说。•胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。诊断要点1、活动后加重、休息后减轻(晨轻暮重)的骨骼肌无力。2、疲劳试验及药理学实验阳性。3、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤维肌电图（SFEMG）抖颤(jitter)明显增宽。4、血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。5、神经－肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。6、胸腺的影像学检查：MG病人可伴胸腺病变，如胸腺肿瘤或胸腺增生等。辅助检查(一)1、乙酰胆碱受体抗体（AChRAb）：检出率为85-95%，约10-15%全身型MG患者测不出。2、纵隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。3、神经重复电刺激(RNS)：正常人低频重复电刺激(小于5Hz)，其波幅或面积衰减不应超过5-15%，高频重复电刺激(大于10Hz)时其衰减不应超过30%。检测的阳性率因MG型别不同而异：Ⅰ型为17.2%，ⅡA型85.1%，ⅡB型100%。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好于停药3-5小时后作此项检查。4、单纤维肌电图(SFEMG)：正常人颤抖为15-20μs，若超过55μs为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。辅助检查(二)5、腾喜龙实验：适应于各类肌无力危象的鉴别诊断。(1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含10mg），先静脉注射2mg；若无不良反应，则于30秒内将剩余8mg注入。(2)结果判断：若为肌无力危象，则呼吸机无力于0.5－1分钟内好转，4－5分钟后又复无力。若为胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象，则无反应。辅助检查(三)6、甲基硫酸新斯的明实验(1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0－1.5mg，儿童剂量酌减(10－12岁：2/3成人量；7－9岁：1/2；3－6岁：1/3；3岁：1/4)。为消除其M－胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.5－1.0mg。(2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项指标在用及用药后每10分钟测定一次，每10分钟记录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每项求出注射后6次记录值的均值。其中外展内收露白(mm)、睑裂大小(mm)、上睑疲劳试验(秒)、上肢疲劳试验(秒)、下肢疲劳试验(秒)左右侧分别记分。辅助检查(四)(3)观测指标上睑疲劳试验(秒)睑裂大小(mm)外展内收露白(mm)上肢疲劳试验(秒)下肢疲劳试验(秒)复视记分(4)判定界值指标阴性可疑阳性阳性上睑疲劳试验(s)11.411.422.8平视睑裂(mm)1.21.22.3外展、内收露白(mm)1.21.22.3上肢疲劳试验(s)13.713.727.5下肢疲劳试验(s)16.016.032.0复视评分0.70.71.4辅助检查(五)(5)药理学试验的注意事项餐后2小时行此试验。有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药2小时后行此实验。晚期、严重病例，可因神经－肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性。临床分型Ⅰ型（眼肌型）：单纯眼外肌受累，但无其他肌群受累之临床和电生理所见。Ⅱ型（全身型）：有一组以上肌群受累，主要累及四肢，药物治疗反应好，预后好。Ⅱa型（轻度全身型）：一般无咀嚼、吞咽、构音困难。Ⅱb型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、构音困难。Ⅲ型（重度激进型）：多于6月内出现呼吸肌麻痹。Ⅳ型（迟发重症型）：起病6月以后出现呼吸麻痹者属此型。Ⅴ型(肌萎缩型)：起病6月内出现肌肉萎缩者。临床评分法(一)既能包括常见受累肌群的肌无力情况，又能反映受累肌群的肌无力严重程度。临床绝对评分法将肌群分为７组，每组肌群均按其肌无力严重程度分为５等４分制记分，０为正常，４为肌无力最重、完全不能动。1、上睑无力计分：病人平视正前方，观察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准记分____________________________０11－1点１10－2点２9－3点３8－4点４7－5点______________________________2、上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑遮挡角膜9－3点为标准，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞60１31－60２16－30３6－15４≤5______________________________3、眼球水平活动受限计分：病人向左、右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，左、右眼分别计分，共8分。______________________________绝对内收露白＋外展露白(mm)记分____________________________０≤2，无复视１≤4,有复视２＞4,≤8,有复视３＞8,≤12，有复视４＞12,有复视______________________________4、上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录诱发出上肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10____________________________5、下肢疲劳实验:病人取仰卧位,双下肢同时屈髋、屈膝各90°。记录诱发出下肢疲劳的时间（秒），左、右侧分别计分，共8分。______________________________绝对记分标准（秒）记分____________________________０＞120１61－120２31－60３11－30４0－10______________________________6、面肌无力的计分，共4分。___________________________________________绝对记分标准记分_________________________________________０正常１闭目力差，埋睫征不全２闭目力差，能勉强闭上眼裂，埋睫征消失３闭目不能，鼓腮漏气４噘嘴不能，面具样面容___________________________________________7、咀嚼、吞咽功能的计分，共8分。____________________________________________________绝对记分标准记分__________________________________________________0能正常进食2进普食后疲劳，进食时间延长，但不影响每次进食量4进普食后疲劳，进食时间延长，已影响每次进食量6不能进普食，只能进半流质8不能进普食，只能通过鼻饲管进食___________________________________________________8、呼吸肌功能的评分，共8分。______________________________绝对记分标准记分____________________________0正常2轻微活动时气短4平地行走时气短6静坐时气短8需用人工辅助呼吸机______________________________相对评分法相对评分=（治疗前总分－治疗后总分）/治疗前总分1、首选：胸腺摘除，必要时，术后予以皮质类固醇冲击及加用其它免疫抑制剂治疗。2、次选：病情严重不能手术时，可予血浆交换配合皮质类固醇治疗，逐渐过渡到单用皮质类固醇治疗，等病情好转且稳定后行胸腺摘除，术后维持原剂量，再酌情减量，于2－4年内缓慢减量至停。3、三选：不能做胸腺摘除的重症肌无力病人，给予皮质类固醇冲击治疗，同时加用依木兰或环胞菌素A，以减少和减轻由于皮质类固醇减量所引起的“反跳现象”。4、四选：不能做胸腺摘除，又不能进行皮质类固醇治疗的患者考虑用依木兰或环磷酰胺治疗。5、五选：不能用上述治疗的患者可选用大剂量免疫球蛋白治疗，该治疗也可和上述治疗合用。治疗方案免疫治疗方法简介一、肾上腺皮质激素治疗(一)适应症1、单纯眼型重症肌无力患者。2、病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除的重症肌无力患者。3、胸腺摘除术后的重症肌无力患者。(二)冲击治疗方法甲基强地松龙1000mg，静点，3天→500mg2天→200mg，2天→地塞米松20mg，7－10天→强地松100mg，每日一次→隔日减量一次，每次减10mg，直到60mg/d→隔日减量一次，每次减5mg，直