重症肝炎感染的特征与抗微生物治疗策略.

重症肝炎感染的特征与抗微生物治疗策略AHealthyLiverAFattyLiverAServeFattyLiverLiverwithCirrhosis不同的肝脏形态与结构机体免疫防御功能明显降低，故易发生感染单核巨噬细胞系统功能受损，巨噬细胞吞噬功能及白细胞黏附能力下降血清补体水平及血清纤维蛋白黏连素水平下降调理系统和干扰素系统均受影响临床诊疗过程中的各种侵袭性操作，为病原体的入侵提供了条件重症肝炎感染发生机制细菌感染发生率及死亡率重症肝炎患者约40％急性肝衰竭为50％～80％感染后的病死率为20％～98.6％常见的感染类型原发性腹膜炎肺炎泌尿系感染胆道感染肠道感染菌血症或败血症病原体主要为：需氧革兰阳性细菌需氧革兰阴性细菌厌氧菌念珠菌属、曲霉菌等真菌重症肝炎对抗菌药物代谢的影响肝脏是人体最大的腺体，它在人的代谢﹑胆汁生成﹑解毒﹑凝血﹑免疫等均起着非常重要的作用许多药物经由肝脏生物转化，解毒和清除肝脏疾病时多种病理改变均可发生肝细胞受损胆汁排泄受阻肝血流量改变白蛋白量改变→药物蛋白结合率改变至今对肝病时抗菌药的药动学缺乏详细全面了解肝内药动学第一期氧化还原酶或水解酶→药物被氧化还原或水解代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性第二期转移酶→代谢物与葡萄糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成可溶解的代谢物自胆汁或尿中排泄，大多毒性较低细胞色素P450是最重要的药物代谢酶药物代谢可属第一期，也可属第二期，或二期兼有肝功能受损时药动学改变肝脏自身代谢和清除能力的降低药物代谢清除减少常见于严重的病毒性肝炎伴肝实质明显损害时肝硬化门脉高压侧支循环的建立减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用血清蛋白合成减少药物游离部分增加肝硬化大量腹水时细胞外液量增加药物的分布容积增大，浓度降低肝硬化门脉高压时胃肠道淤血、水肿影响口服药物的吸收损害部位对代谢的影响肝小叶，影响明显病毒性肝炎，酒精性肝炎门脉区，影响不明显原发性胆汁性肝硬化的早期重症肝炎时抗菌药应用总体思路肝功能减退对该类药物的药动学影响（肝脏对药物的影响）重症肝炎时该类药物对肝脏发生毒性反应的可能性（药物对肝脏的影响）重症肝炎时抗菌药应用（1）部分药物表现为清除明显下降，但并无明显毒性反应，故仍可应用，但需谨慎，必要时减量给药大环内酯类除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳糖酸盐等可谨慎使用，按原治疗量或略减量应用阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者中消除半衰期延长，应严密观察，并减量应用克拉霉素在中、重度肝功能减退者AUC改变不大，如同时伴肾功能损害则需调整剂量应用林可酰胺类林可霉素，报道尚少，但肝病时其清除减少，故亦宜减量使用。克林霉素：消除半衰期明显延长，血药浓度升高，应谨慎使用，并需减量给药，必要时予血药浓度监测重症肝炎时抗菌药物应用（2）部分药物重症肝炎时宜避免应用这类药物代谢下降同时导致毒性反应发生氯霉素异烟肼、利福平红霉素酯化物、氨苄西林酯化物四环素类磺胺药两性霉素B酮康唑和咪康唑重症肝炎时抗菌药物应用（3）重症肝病时需减量应用的药物：美洛西林、阿洛西林和哌拉西林：减量应用，严重肝病时阿洛西林需减量50%头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南：严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时需减量应用头孢哌酮：最大剂量不超过4g/d，合并肾功能不全时最大剂量为1~2g/dFQ（氟喹诺酮类）培氟沙星、氟罗沙星：减量使用诺氟沙星和环丙沙星：通常可正常剂量使用，重度肝功能减退减量慎用莫西沙星：在轻中度肝功能减退时可正常剂量使用，在重度肝功能损害时的应用尚无足够资料氧氟沙星：主要经肾排泄，但严重肝功能不全者仍需减量使用肝病时抗菌药物应用（4）肝功能减退时不需调整剂量的药物：这类药物主要由肾排泄AG青霉素头孢唑林、头孢他啶万古霉素多粘菌素原发性腹膜炎又称自发性细菌性腹膜炎(SBP)，可发生于任何年龄肝硬化腹水患者原发性腹膜炎发生率为10％～30％，病死率为57％～70％，但终末期肝硬化患者可达95％易感因素酒精性肝硬化和腹水患者坏死后肝硬化慢性活动性肝炎急性病毒性肝炎充血性心力衰竭转移性恶性肿瘤系统性红斑狼疮病原学-1肝硬化患者，由肠源性细菌所致者约占69%机制：肠道细菌移位大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌阳性细菌肺炎链球菌及肠球菌属等亦常见葡萄球菌少见，约占2%~4%厌氧菌及微需氧菌少见由需氧菌所致的原发性腹膜炎患者高达75%伴发菌血症，而厌氧菌所致者极少伴发菌血症病原学-2461510981605101520253035404550大肠埃希菌肺炎链球菌肠球菌肺炎克雷伯菌GNB厌氧菌其他%诊断原发性腹膜炎的诊断首先须排除原发于腹腔内的感染灶CT平扫加增强可发现腹腔内病灶部分病例可能需外科剖腹探查才能确诊实验室诊断腹水WBC300/mm3，PMN80%腹水pH7.35，乳酸浓度25mg/dl腹水沉渣革兰染色及细菌培养有助于病原学诊断，但肝硬化腹水患者阴性率达60%~80%治疗原则由于原发性腹膜炎患者腹水革兰染色通常阴性，所以抗菌治疗通常为经验性治疗，应依据最可能的病原菌选用抗菌药一旦获知培养和药物敏感结果后，据以调整给药方案选用的抗菌药应对常见病原菌有效，可在腹水中达到有效浓度，且不良反应少见抗菌药物治疗经验治疗第三代头孢菌素氨苄西林＋氨基糖苷类广谱青霉素（美洛西林、替卡西林、哌拉西林）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南）BL-BLI（PIP/TAZ、TC/CL、AM/SB、CPZ/SB）FQ（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）根据细菌培养及药敏结果调整药物产ESBLs菌株肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科ESBLs可灭活所有3rd头孢菌素，尤其是头孢他啶产ESBLs菌株通常为多重耐药菌株，通常对氨曲南、FQs、AG也耐药ESBLs可被酶抑制剂如SB、CL和TAZ灭活治疗碳青霉烯类；BL/BLI（内酰胺类及酶抑制剂）；头霉素类产ampC酶菌株肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌危险因素长期住院先前抗生素治疗部分治疗后腹膜炎治疗碳青霉烯类；头孢吡肟；FQ；AG治疗反应如诊断正确，抗菌药物治疗后24~48h（？）病情改善并伴腹水白细胞计数显著降低如缺乏预期的反应或腹水白细胞计数持续升高需考虑其它诊断抗菌药物疗程为10~14日短疗程（5日）同样有效？？腹腔内局部用药并无必要？？预防诺氟沙星400mgqd（200mgtid)或SMZ/TMP2片qd口服，2w以上可降低原发性腹膜炎的发生率并不能提高其生存率肺部感染发生率15％～40％肝性脑病患者因咳嗽反射减弱或消失易发生肺部感染使用强地松0.3mg/kg/d或等效剂量其他类固醇激素3周者为真菌感染的宿主因素常见致病菌铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等GNB金葡菌等GPC，其中多为MRSA厌氧菌较为少见CAP部分病原菌感染的危险因素PRSP或DRSP年龄65岁过去3个月内应用β-内酰胺类酗酒免疫功能损伤（包括糖皮质激素治疗）伴发多种疾病暴露于日托中心的的幼儿肠道革兰阴性菌护理院居民基础心肺疾病伴发多种疾病近期抗生素治疗铜绿假单胞菌结构性肺病激素治疗（强的松10mg/d）近1个月广谱抗生素治疗7d营养不良20.710.36.69.26.15.13.81.01.30.05.010.015.020.025.0M.PneumoniaeS.pneumoniaeC.PneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeL.pneumophilaS.aureusP.aeruginosaM.catarrhalisTotal665subjectsenrolled,11.5%mixedinfectionmainlyatypicalpathogenIncidencerateamongallthesubjectsLiuYouningetc。ChineseJournalofTuberculosisandLungDisease2006；29（1）3-8ChinaAdultCAPsurveillancedataCAP经验治疗门诊治疗1.先前健康并且3月内未使用抗生素大环内酯类多西环素2.合并慢性疾病者；免疫抑制疾病或使用免疫抑制剂；3月内使用过抗微生物治疗呼吸喹诺酮(莫西沙星,吉米沙星,或左氧氟沙星750mg)β内酰胺类＋大环内酯类3.在大环内酯类高水平耐药(MIC≥16μg/mL)肺炎链球菌感染率高(25％)的地区，没有合并其他疾病的患者考虑选择2推荐的方案CAP经验治疗住院治疗（非ICU）呼吸喹诺酮（FQs）β内酰胺类＋大环内酯类CAP经验治疗住院治疗（ICU）β内酰胺类（头孢噻肟、头孢曲松、或AM/SB）+阿奇霉素+呼吸FQ（青霉素过敏患者，呼吸FQ＋氨曲南）医院获得性肺炎病原早期中期晚期135101520肺炎链球菌流感嗜血杆菌MSSAMRSA肠杆菌属肺克，大肠铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌入院天数呼吸道标本中分离的常见病原菌15.213.812.611.49.77.87.46.1010203040克雷伯菌属铜绿假单胞菌金葡菌不动杆菌属CoNS肠杆菌属大肠埃希菌嗜血杆菌属%上海市11家医院9389份呼吸道标本资料，2000,4-2001,3HAP、VAP和HCAP的治疗策略怀疑HAP、VAP&HCAP下呼吸道标本培养+镜检除非临床可疑度低且LRT标本镜检阴性，否则立即开始经验治疗第2、3天：检查培养结果和评价治疗反应是否在48-72小时出现改善无是培养（-）培养（+）培养（-）培养（+）寻找其他病原体并发症、其他诊断感染的其他部位调整抗生素治疗寻找其他病原体并发症、其他诊断感染的其他部位考虑停止抗生素降阶梯治疗对部分患者治疗7-8天重新评价怀疑HAP、VAP、HACP是否晚发（5天）,或有MDR病原体的危险因素HAP的经验治疗是否窄谱抗生素治疗针对MDR的广谱抗生素治疗侵袭性肺曲霉病治疗方案伏立康唑首日6mg/kg每日2次静脉滴注，而后改为4mg/kg每日2次静脉滴注或200mg每日2次口服两性霉素B脂质复合剂常规两性霉素B快速增加剂量至每日1mg/kg，每日1次静脉滴注。总剂量2～2.5g伏立康唑＋卡泊芬净替换方案卡泊芬净首日70mg静脉滴注，而后改为50mg每日1次静脉滴注（肝功能中度异常者剂量减至35mg）上述方案如反应良好，2-3周后可改为伏立康唑口服抗真菌药物的抗菌谱比较白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉FungalAmBFluItraVoriCasp.Mycamine治疗无反应者的评价病原诊断错误病原体耐药细菌、支原体、病毒、真菌诊断错误肺不张、肺栓塞ARDS、肺出血基础疾病肿瘤并发症肺气肿、肺脓肿伪膜性肠炎隐匿性感染、药物热复杂性尿感病原学32222015105411505101520253035复杂性尿感大肠杆菌肠球菌绿脓杆菌表葡菌混合感染克雷伯菌奇异变形腐葡菌酵母菌其它StammWE.Urinarytractinfections.inClinicalinfectiousdiseases.OxfordUniversitypress,1999,649-659院内尿感病原学24161188554260510152025大肠杆菌肠球菌属绿脓杆菌念珠菌克雷伯菌肠杆菌属奇异变形CoNS金葡菌其他真菌导尿管相关尿感病原学2824988761110051015202530酵母菌大肠埃希菌绿脓杆菌克雷伯菌表葡菌肠球菌变形杆菌混合感染其他StammWE.Urinarytractinfections.inClinicalinfectiou