重视化疗药物常见及特异性不良反应

重视化疗药物常见及特异性不良反应临床应该做到正确诊断、即时治疗并合理调整剂量抗肿瘤化疗药物经过近半个多世纪的发展已取得了举世瞩目的成就，然而，由于化疗药物缺乏细胞毒的特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对人体正常细胞产生损伤导致化疗相关毒副反应。随着化疗药物生物分子化学和生产工艺的不断提高，与既往的药物相比，新一代化疗药的血液学及非血液学毒性均明显降低，使得这些药物很快成为近年来抗肿瘤化疗的主角，但随之也出现了新药特有的毒副反应，比较突出的如吉西他滨等药物引起的血小板减少，伊立替康相关的迟发性腹泻，奥沙利铂导致的外周神经毒性，卡培他滨相关的手足综合征等。这些不良反应明显影响了肿瘤患者的生活质量，甚至有部分会威胁患者的生命，应得到临床充分的重视。临床应用抗肿瘤药物时，除了要熟悉其作用机制、适应证、恰当的剂量外，还要清楚地了解抗肿瘤药物预期可出现的特异性及非特异性的不良反应，做到快速诊断，即时治疗。这样才有利于在不断提高抗肿瘤疗效的同时，最大限度地减少毒副反应的发生并改善患者生活质量。症状一：骨髓毒性骨髓功能抑制是非常常见的化疗非特异性毒性，现在使用的化疗药物中无论程度近90%的药物可出现骨髓抑制情况。骨髓抑制主要表现为化疗药物对特定干细胞动力学的影响，骨髓抑制对骨髓中特定的干细胞损伤将减少周围血液中成熟的、有功能的血细胞数量，其减少的程度与外周血液中血细胞成分的生存期有关。如红细胞的生物半衰期为120天，血小板为5~7天，粒细胞为6~8小时，所以化疗后首先表现出血细胞计数减少的是白细胞，然后是血小板、红细胞。白细胞减少出现时间化疗药物对白细胞减少的程度、出现的早晚和持续的时间并无完全相同，这与其作用机制有关。除了HN2、MTX大剂量冲击化疗时，用药3~4日后出现白细胞下降外，大部分化疗药物在用药后1~2周出现白细胞下降，2周左右达到最低点，3~4周时恢复至正常。但值得注意的是，部分临床还在使用的药物（包括卡莫司汀BCNU、洛莫司汀CCNU、丙卡巴肼PCZ、丝裂霉素C等）存在迟发型毒性，用药3周后才出现白细胞下降，需要重视。诊断依据相应剂量药物可能出现白细胞抑制的时间定期复查血常规。治疗轻度白细胞抑制且无继续降低趋势：密切观察，加强营养，可口服恢复血象药物：如利血生、生白片等。中度白细胞抑制无感染征象：可皮下注射G-CSF，一般3~5日可恢复正常。G-CSF、G-MCSF的应用：推荐剂量为G-CSF5ug/kg/天，GMCSF250ug/m2/天，给药途径：scoriv，注意：化疗后24~48h，化疗前24小时给药，存在毒副作用。重度白细胞抑制且存在感染征象，或粒细胞缺乏性发热：（1）广谱抗生素，血及感染病灶细菌培养+敏感试验；（2）G-CSF（NCCN推荐：非格司亭或G-CSF5~10mg/kgscqd）直至中性粒细胞低峰计数至少达到正常值；（3）消毒隔离，必要时成分输血；（4）每2~3天复查白细胞值。血小板减少多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、VP-16、吉西他滨、L-OHP、奈达铂等药物。血小板减少导致出血风险增加，限制化疗剂量或无法继续化疗。处理方法Ⅰ~Ⅱ度血小板减少：监测血象条件下继续原方案化疗。Ⅲ~Ⅳ度血小板减少：在后续疗程中预防性刺激造血，减低化疗剂量或更换化疗方案，有出血征象时应停止化疗。IL-11（白介素-11）：可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞的成熟分化。预防性应用：上程化疗出现Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化疗后24~48小时开始。治疗性应用：血小板减少时剂量：IL-1150μg/kgscqd。停药指针：应用7~14天，或血小板计数恢复正常时及时停药。TPO（血小板生成素）：是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用。预防性应用：上程化疗出现Ⅲ/Ⅳ度血小板下降，于化疗后6~24小时开始。治疗性应用：Ⅲ~Ⅳ度血小板减少。剂量：IL-11300U/kgscqd。停药指针：应用7~14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高＞50×109/L时及时停药。预防致命性出血一般说来，血小板20×109/L以下时，有指征输注血小板，也有学者认为血小板10×109/L以下时才考虑输血小板。此外，患者有肝功能障碍等伴随疾病及凝血功能障碍时，一旦发生血小板减少时就比单纯性血小板减少者易发生出血。血小板输注1~4小时后，应评价血小板增加数量，通过以下公式可计算输注后血小板的增加数量，一般说来，每输1单位血小板应增加5~10×109/L。（注：血小板数指每升的血小板数，BSA指患者的体表面积，CCI指校正后的血小板数增加量。）化疗相关性贫血常见原因化疗药物损伤造血干细胞（化疗导致骨髓抑制中发生较晚）。化疗药物导致溶血性贫血：顺铂、丝裂霉素等。铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。化疗间接导致贫血：营养不良、肝肾功能障碍。如怀疑其他原因相关贫血应进行骨髓活检、溶血试验等，纠正其他致贫血因素，药物相关溶血应停用该种药物。促红细胞生成素（EPO）的运用：是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖分化，可用于化疗导致贫血患者。输血治疗输注红细胞悬液以提高携氧能力，改善生活质量。在肿瘤相关性贫血的患者血红蛋白水平明显下降至7g/dL或8g/dL之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb7g/dL或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。症状二：化疗相关性呕吐常见致吐药（1）极高度致吐药：呕吐发生率达90%～100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺（≥1000mg/m2）等。（2）高度致吐药：呕吐发生率为60%～90%，如亚硝脲类、多柔比星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺（≤1000mg/m2）、甲基苄肼等。（3）中度致吐药：呕吐发生率为30%～60%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、长春酰胺等。（4）低度致吐药：呕吐发生率为10%～30%，如博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。常用止呕药物5HT3受体拮抗剂：恩丹西酮、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼；多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺、多潘立酮；酚噻嗪类：异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静；肾上腺皮质激素；NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦；H2阻止剂/质子泵抑制剂。化疗呕吐的药物防治依化疗药物、方案催吐性、患者情况选择（止吐治疗前评估）。（1）高度催吐危险：NK-1受体拮抗剂、5HT3拮抗剂、地塞米松±劳拉西泮、±H2阻止剂；（2）中度催吐危险：5HT3拮抗剂、地塞米松、±劳拉西泮、±H2阻止剂；（3）轻微度催吐危险性：非5HT3拮抗剂、±劳拉西泮、±H2阻止剂；（4）延迟性呕吐的预防：高、中催吐性化疗结束后止吐治疗持续3~2天；（5）暴发性呕吐解救治疗：给予不同类型的止吐药、多药联合、静脉或直肠给药、纠正水电解质紊乱。症状三：化疗相关腹泻化疗相关性腹泻（CID）是肿瘤患者化疗引起的一种常见毒副反应，轻者使患者的生活质量下降，重者可引起发生酸碱失衡水电解质紊乱等发症，甚至导致患者死亡。腹泻还是一些重要抗肿瘤药物的限制性毒性，如伊立替康。腹泻为伊立替康主要剂量限制性毒性。伊立替康导致严重腹泻的主要原因与其在体内特殊的代谢过程有关。伊立替康主要在肝脏转化成活性型SN-38、SN-38与葡萄糖醛酸结合，经由胆汁排入肠腔。在肠道内，经肠内细菌产生的β-葡萄糖苷酸酶的作用，产生游离SN-38、SN-38可直接作用于肠壁黏膜细胞引起黏膜损伤。葡萄糖烯酸转移酶的活性与腹泻程度密切相关，活性越低，腹泻程度越重。主要分类（1）急性腹泻。预先使用阿托品0.25mg预防乙酰胆碱综合征；（2）延迟性腹泻。24小时之后出现，发生率高，症状明显，威胁生命。发生时间：单药3周方案出现第一次稀便的中位时间为伊立替康后第5日；联合周方案出现第一次稀便的中位时间为伊立替康后第11日。延迟性腹泻的治疗洛哌丁胺：禁连续使用超过48小时。奥曲肽：当前推荐奥曲肤的剂量为皮下注射100~150mcg，tid或每小时25~50mcg静脉注射，剂量可以增至最大500mcg，tid直到腹泻得到控制。英国哥伦比亚肿瘤中心推荐如果腹泻在24h后没有得到改善，剂量可增加至300mcg或500mcg。症状四：化疗相关外周神经毒性很多细胞毒药物存在神经毒性，大剂量使用或鞘内注射氨甲蝶呤、Ara-c、5-FU等药物会产生中枢神经系统的毒副反应，如发生颅神经麻痹、大脑白质和小脑损伤；而对大部分实体肿瘤治疗所使用的细胞毒药物：铂类（奥沙利铂、顺铂、卡铂），紫杉类（紫杉醇、多西他赛），长春新碱常导致外周神经毒性。奥沙利铂神经毒性奥沙利铂临床上主要剂量限制性毒性是神经毒性。奥沙利铂的神经毒性较为特殊，多表现为外周神经病变。病变情况（1）急性的感觉神经病变。快速发作的肢端和/或口周的感觉迟钝或感觉异常，或短暂的咽喉部感觉麻木/喉和颚的紧缩感（急性喉痉挛）。急性喉痉挛：发生率1%~2%。（2）慢性的累积性的末梢感觉神经病变。剂量限制性毒性，与所给的草酸铂的累积剂量密切相关，可被高度预示：≥540mg/m2常见；650～700mg/m2时10%出现持续性症状；临床试验中出现感觉症状并导致功能障碍（3度以上）：780~850mg/m2时15%出现，1020mg/m2时20%出现。累积用药剂量增加，感觉障碍持续时间延长；治疗间歇期通常缩短；间隔时间缩短，症状增加；治疗周期延长，症状恢复时间延长。可逆：一般在停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15周，约40%的患者能够在6～8个月内完全恢复。超过3年的随访后，约3%的患者仍存在持续的、中度的感觉异常（2.3%），或仍有可能影响日常活动的感觉异常（0.5%）。神经毒副反应出现后药物使用调整如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，患者出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。出现神经系统症状（感觉障碍、痉挛），依据症状持续的时间和严重程度调整奥沙利铂的剂量：（1）症状持续7天以上且较严重，剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。（2）无功能损害的感觉异常持续到下一周期，剂量从85mg/m2减至65mg/m2（晚期肿瘤化疗）或至75mg/m2（辅助化疗）。（3）出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。（4）如果在停止使用后，症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗。药物治疗神经保护剂阿米福汀及还原型谷胱甘肽：选择性的保护不同器官的健康组织对抗细胞毒物质，但不会影响化疗药物的疗效。阿米福汀（740~910mg/m2iv，15分钟以上，化疗前30分钟；还原型谷胱甘肽1.5g/m2in100mlNaCl15分钟以上，化疗前30分钟；α－硫辛酸：既往用于治疗糖尿病性多发神经病变，有可能对CIN有益；三磷酸胞苷：核苷酸类药物，通过参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢,可调节神经细胞生物膜性结构的合成和改建，支持神经细胞活性、促进神经突起的再生长，提高细胞抗损伤的能力。症状缓解药物钙镁离子是草酸盐的螯合剂，输注钙盐或镁盐可改善草酸铂的神经毒性的急性症状。卡马西平和加巴喷丁研究发现草酸铂的急性毒性与一过性的细胞膜钠离子通道功能失调有关，初期的临床研究结果显示钠离子通道阻滞剂卡马西平（600~1200mg）对奥沙利铂引起的痛觉过敏有效。三环类抗抑郁药：文拉法辛对神经性疼痛有效。症状五：化疗相关手足综合症目前认为手足综合征（HFSR）是指某些化疗药物引起手足部毛细血管渗出导致周围组织损伤的不良反应。表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，并影响患者生活质量。常见引起手足综合征的药物5-Fu（6%~67%）、卡培他滨（45%~56%）、脂质体多柔比星（19%）等，其他药物包括：阿糖胞苷、多柔比星、表柔比星、脱氧氟脲嘧啶、羟基脲、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、多西他赛和长春瑞滨等。Ismail等报道在多西他赛联合卡培他滨治疗转移性乳腺