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食品毒理学（一）1、毒性：内剂量、外剂量、生物学标志物有哪些？分别的意义（1）接触剂量，外剂量：是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。（2）吸收剂量，内剂量：是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。（3）生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。（1）接触标记：可检查在细胞、组织或体液内某些致癌物的含量，用以衡量接触的水平。这类标记测定结果只说明机体接触情况，不说明所接触物质对机体，特别是靶细胞是否已起作用。（2）生物效应标记：反应致癌物对于靶子或相类似部位所造成的损害，这些损害可能与肿瘤有关。（3）敏感性标记：是一类衡量致癌物反应性个体差异的标记。可用于检查出肿瘤高危个体。以上三类生物标记在化学致癌研究中常用于三个方面：（1）病因学研究确立某种因素与某种肿瘤之间的因果关系。（2）用于危险度评价使用生物有效剂量衡量PAH的危险度比其他接触参数更为直接。比利用肿瘤发生率作为观察指标更为敏感，更有利于是危险度评价应用于预防。（3）用于干预试验中临床流行病学观察。2、靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。（许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。）3、剂量-反应关系剂量-量反应关系：化学物质的剂量与个体发生量反应强度之间的关系。剂量-质反应关系：化学物质的剂量与某一群体反应发生率之间的关系。（在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。）4、LD50LD50：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。5、首过效应首过效应：除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称(first-passeffect)。（现在，将在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。）6、生殖毒性生殖毒性：外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力，以及对后代产生的不良效应。（发生于生殖细胞、受精卵、胚胎形成期，也可发生于妊娠、分娩和哺乳期）7、代谢活化代谢活化：外源化学物经生物转化其毒性被增强的现象，甚至产生致突变、致癌和致畸作用。（化学物(无毒性)→活性中间产物(毒性)→产物(无毒)；生成亲电子剂；生成自由基；生成亲核剂；生成氧化还原剂。）8、畸形畸形：发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。（严重；轻微）9、相加、协同、拮抗、抑制、独立作用相加作用：相加作用：各化学物低于无作用水平时也可发生联合毒作用协同作用：多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和，即毒性增强拮抗作用：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和（功能性拮抗、化学性拮抗、配置性拮抗、受体性拮抗）加强、抑制作用：若一种化学物对某器官或系统并无毒性或毒性很强，而与另一种化学物同时或先后暴露时可增强或降低另一种化学物的毒效应。独立作用：各化学物低于无作用水平时联合作用为零（二）1、急性毒性实验的目的；处理时间；慢性毒性试验的目的、评价参数（一）急性毒性试验定义、处理时间：24小时内一次或多次染毒；急性毒性是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。目的：①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性参数,了解急性毒作用强度。②通过观察动物中毒表现和死亡情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因,提供化学毒物的急性中毒资料、初步评价对人体产生损害的危险性。③探求化学物急性毒性的剂量-反应关系与中毒特征。④为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据。⑤研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施。⑥为毒理学机制研究提供线索。（二）慢性毒性试验定义：在3个月以上的重复染毒；是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。目的：确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱，对在急性及亚急性毒性试验中发现的毒作用提供新的信息，并发现在急性及亚急性毒性试验中未发现的毒作用；②研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；③研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量-反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值。④研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性；⑤亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指标选择提供依据；⑥确定不同动物物种对受试物亚慢性和慢性毒效应的差异，为将毒性研究结果外推到人提供依据。观察指标：1.一般综合性观察指标：外观体征、行为活动、体重、食物利用率2.一般化验指标：3.系统尸解和病理学检查：（1）脏器湿重、脏器系数（脏/体比值）（如肝/体比，即(全肝湿重/体重)100）（2）病理学检查4.特异性指标2、食品毒理学有哪些研究方法（1）生物试验：采用各种哺乳动物、水生动物、植物、昆虫、微生物等，但常用的仍是哺乳动物，可采用整体动物、离体的动物脏器、组织、细胞、亚细胞甚至DNA进行（根据所采用方法的不同可以分为体内实验和体外实验）（2）人群和现场调查：根据已有的动物试验结果和食物的化学特性，采用流行病学的方法，选择适当的指标，观察试食人群的反应及量-效关系。3、食品添加剂的有益、有害作用食品添加剂是指为了改善食品品质、外观、风味和防腐等性质而加入食品中的化学合成物质或天然物质。有益作用：(一)有利于食品的保藏，防止食品败坏变质防腐剂：防止由微生物引起的食品变质，延长食品保存期抗氧化剂：阻止或推迟食品氧化变质，提高其稳定性和耐藏性(二)改善食品的感官性状(三)保持或提高食品的营养价值(四)增加食品的品种和方便性(五)有利食品加工操作，适应生产的机械化和自动化(六)满足其它特殊需要有害作用：(一)食品添加剂本身的危害(二)掺杂作假(三)食品添加剂的毒性：急性和慢性中毒(四)引起变态反应(五)体内蓄积(六)混合反应毒性4、影响外源性化学毒性的因素有哪些？化学物因素1、化学结构:取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度、与营养物和内源性物质的相似性2、理化性质:溶解性、分散度（分子量，颗粒，比重）、挥发性和稳定性、血/气分配系数、电离度和荷电性3、不纯物或杂质5、化学致癌物的代谢特点：一、代谢以氧化过程为主二、所形成的终致癌物具有亲电子性三、能与DNA结合造成DNA的损伤四、引起突变，诱发肿瘤6、外源化学物致突变的类型（一）基因突变：碱基置换、移码突变（二）染色体畸变：缺失、重复、倒位、易位（三）染色体数目异常：整数倍、非整数倍（三）1、Ⅰ、Ⅱ相反应在生物转运或转化中的意义：（一）Ⅰ相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。（促使外源化学物极性增高，脂溶性降低，水溶性增大；反应产物多数失去毒物活性（灭活），也有少数化学物经转化后形成有毒理活性的代谢物，个别无毒理活性化学物，经过生物转化后形成活性代谢物，产生作用（活化））。（二)Ⅱ相反应:又称为结合作用(conjugation)。Ⅱ相反应中，毒物原有的功能基因或由I相反应引入(暴露)的功能基因与内源性辅因子反应。除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。2、外源化合物对机体毒性的性质和强度受哪些方面的影响？5个方面的影响：化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素、化学物的联合作用（1）化学物因素化学结构:取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度、与营养物和内源性物质的相似性理化性质:溶解性、分散度（分子量，颗粒，比重）、挥发性和稳定性、血/气分配系数、电离度和荷电性不纯物或杂质（2）机体因素：物种、品系遗传学差异个体遗传学差异其它因素（免疫、年龄、性别、营养）（3）暴露因素：暴露剂量与内剂量、暴露途径（吸收速度和毒性大小）、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶剂（4）环境因素：气象因素、噪声、振动与紫外线、昼夜与季节节律、动物饲养条件（5）化学物的联合作用：非交互作用：相加作用、独立作用交互作用：协同作用、拮抗作用2、化学致癌物判定需要哪些证据？1.人群流行病学调查：必须具备两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据。2.动物实验证据：至少有两项按现行常规设计进行，符合GLP（goodlaboratorypractice），在不同物种动物所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。定性判别：该化学物能否致癌。定量判别：进行剂量反应关系分析，推算可接受的危险度的剂量或人体实际可能接触剂的危险度常用的致癌物判断方法：1、短期试验：（一）致突变试验（二)恶性转化试验（细胞转化试验）（三)哺乳动物短期致癌试验2、动物致癌试验3、人类流行病学调查确定人类致癌物主要根据：①流行病学调查结果能够重复；②有剂量----反应关系；③有动物致癌阳性结果支持。3、评价化学毒物致突变作用的遗传学实验、观察目的、试验入选原则、如何选择？（一）试验目的：1)检测外源化学物的致突变性，预测其对哺乳动物及人的致癌性2)检测外源化学物对哺乳动物生殖细胞的遗传毒性，预测其对人类的遗传危险性（二）观察目的：遗传学终点分为4类：1)基因突变2)染色体畸变3)染色体组畸变4)DNA原始损伤（三）入选原则：关于遗传毒理学成套观察项目中，试验可入选的原则有：①选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。③体内试验与体外试验配合。④包括生殖细胞和体细胞。（通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。）（四）化学致突变物的检测：1)基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）、哺乳动物细胞基因突变试验2)染色体畸变试验：染色体分析、微核试验3)DNA损伤试验：姐妹染色单体交换(SCE)试验、程序外DNA合成试验