餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑

发布日期20110509栏目化药药物评价综合评价标题餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑作者王凌张玉琥部门化药药学二部正文内容食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收，从而改变药物的生物利用度。同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同，食物对其释药及吸收的影响很有可能不同。食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，包括：延缓胃排空由于食物能降低胃排空速率，增加药物在胃内的停留时间，可使对酸不稳定的药物分解破坏增加。但对于某些溶出较慢的药物，由于食物延长了药物在胃中停留时间，可能有利于该类药物的吸收。此外，食物的存在可吸附水分，增加肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替丁、格列苯脲等，均受此影响导致吸收的减慢和减少[1,2]。刺激胆汁流量食物(尤其是高脂肪饮食)可促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质，能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，从而提高此类药物的吸收[3]。改变胃肠道（GI）pH空腹时胃液的pH值为1.4~2.1，进食后pH值可增加至3.0~5.0；相对而言，食物对于肠液pH影响较小。这些部位pH的改变都极有可能会改变药物的溶解度和溶出度，从而影响药物的吸收[4]。增加内脏血流量餐后内脏血流量增加，从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度，如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等[3]。改变药物的肠腔代谢近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，如葡萄柚汁能显著抑制CYP3A4的活性，因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后，该酶活性被抑制而使药物生物利用度增加。此外，烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导肝微粒体氧化酶，已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用，从而影响药物的生物利用度[5]。与药物发生化学相互作用食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用，如四环素类、异烟肼等可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成难吸收的络合物，不仅可导致吸收程度的降低，同时也影响药物疗效。另外，有些药物与食物中蛋白质共存时，可被氧化成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨苄西林、阿莫西林和头孢菌素类等。对于快速溶出的高溶解性、高渗透性药物（BCS分类I的药物）而言[6,7]，因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关，对溶出差异不敏感，因此食物对其生物利用度的影响不会太显著。然而，对于其他普通制剂（BCSII类、III类和IV类药品）以及所有的缓释制剂，其体内溶出和/或药物吸收更易受到食物的影响，造成生物利用度的改变。不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其生物利用度的影响亦可能不同，如果没有开展餐后生物等效性研究，则很难预测食物对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度，以及对生物等效性证据的影响。因此，餐后生物等效性研究不应该被忽视。除空腹状态下的生物等效性研究外，所有缓释口服固体制剂都应该开展餐后生物等效性研究。此外，也建议在饱腹状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究，但是下列情况除外：所含药物本身具有高溶解性和高渗透性（BCS中I类药物），受试制剂和参比制剂均能迅速溶出且溶出情况相似；或者在参比制剂说明书的用法用量内容中陈述该产品只在空腹情况下服用；或者在参比制剂说明书中未说明食物对吸收的影响。除上述几种情况外，一般均应在空腹生物等效性研究的基础上与原研制剂进行餐后生物等效性试验。餐后生物等效性研究设计可参考以下总体思路[8]。A.总体设计无论是普通或者缓释制剂，在研究食物对生物利用度的影响时，推荐开展一项随机分组、平衡分组人数、单剂量服药、两组对照（饱腹与空腹状态）、双周期、双顺序交叉设计的试验研究。同空腹生物等效性研究类似，在餐后生物等效性研究中，在两个治疗期之间也应间隔足够长的药物清洗期。B.受试者的选择餐后生物等效性研究中受试者的选择可参照空腹生物等效性研究设计，可在普通人群中选择健康志愿者开展。如果出于安全性考虑不能入选健康受试者，则同样可以研究患者人群。C.剂量一般而言，应使用药物制剂拟定的最高剂量进行餐后生物利用度研究。对于仿制药中的多种规格的产品，如果使用最高规格开展了餐后生物等效性研究，可根据溶出比较结果，豁免一个或多个低规格的生物等效性研究。在餐后生物等效性研究中所采用的批次和规格的产品，应与空腹生物等效性试验中一致。D.试验餐为使食物能够最大程度地影响药物的生物利用度，建议在餐后生物等效性研究中所使用的营养餐，预计能够产生最大的胃肠道生理学效应。推荐使用高脂肪（约占食物中总卡路里的50%）、高热量餐（约含有800至1000卡路里）作为餐后生物等效性研究的试验用餐。该试验餐约可从蛋白质、碳水化合物和脂肪中分别产生150、250和500-600卡路里的热量（推荐一份典型的试验用西餐包括：两份黄油煎蛋、两片培根、两片黄油吐司、4盎司煎土豆饼以及8盎司全脂牛奶。一份试验用中餐包括：猪肉（肥瘦比为2：1）75g，煎蛋1枚，油菜100g，总共使用约20ml菜籽油烹饪，主食为馒头100g，稀饭150ml。该试验餐也可用其他营养餐来替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相当）。在试验报告中应给出试验餐的卡路里热量明细单。如果试验中使用与上述卡路里细目分类不同的营养餐，申办者需要提供使用该种营养餐的科学依据。E.服药方式通常情况，餐后立刻服药时食物对生物利用度的影响最为显著。此时食物中的营养物质、食物量及食物温度都将引起胃肠道的生理学变化，从而影响药物的通过时间、腔道内溶出、药物透膜过程以及全身的生物利用度。在空腹过夜至少10小时之后，受试者服用药物制剂前30分钟开始摄入推荐营养餐，应在30分钟内完成；服药时间在开始进食后30分钟，受试者用240毫升水送服药物制剂。服药后至少4小时内不得进食。除服药前和服药后1小时，在其他时间可以按需饮水。受试者在每一研究阶段的同一时间按计划摄入食用标准营养餐。F.样本采集按预定时间点采集受试者的生物体液（通常为血浆）样本，用于绘制原形药的完整血药浓度时间曲线。某些情况下，也可测定血浆中的其他成分，例如：活性代谢产物。试验设计中应考虑到药物与食物同服可改变药物血药浓度时程的可能性，因此空腹和进食试验可以具有不同的样本采集时间点。以抗病毒药物恩替卡韦（Entecavir）为例，食物可对该药的体内过程产生极其显著的影响（见下图），在禁食状态下，药物约在1小时内达峰，并迅速消除；而在进食状态下，药物的达峰时间延迟到4小时左右，并且服药后1小时内，血浆药物浓度极低。因此对于此药的餐后生物等效性试验可以适当减少初始阶段的取样点，而增加4小时左右的取样点。从审评实践来看，目前食物对生物利用度影响的研究在国内尚未引起足够的重视。随着国内研发水平及审评技术要求的提高，对于仿制药物，均应当在空腹给药生物等效行研究的基础上，进行餐后给药的生物等效性试验，证实在进食状态下与被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性试验审评中提出对餐后生物等效性的要求是必然的趋势，这一点希望引起研发者及早予以重视。参考文献[1]SofferEE,AdrianTE.Effectofmealcompositionandshamfeedingonduodenojejunalmotilityinhumans.DigDisSci.1992,37(7):1009-1014.[2]NimmoWS.Drugs,diseasesandalteredgastricemptying.ClinPharmacokinet.1976,1(3):189-203.[3]MelanderA.Influenceoffoodonthebioavailabilityofdrugs.ClinPharmacokinet.1978,3(5):337-351.[4]CharmanWN,PorterCJ,MithaniS,DressmanJB.Physiochemicalandphysiologicalmechanismsfortheeffectsoffoodondrugabsorption:theroleoflipidsandpH.JPharmSci.1997,86(3):269-282.[5]FontanaRJ,LownKS,PaineMF,etal.EffectsofachargrilledmeatdietonexpressionofCYP3A,CYP1A,andP-glycoproteinlevelsinhealthyvolunteers.Gastroenterology.1999,117(1):89-98[6]WaterbeemdHVD.Thefundamentalvariablesofthebiopharmaceuticsclassificationsystem(BCS):acommentary.EurJPharmSci.1998,7(1):1-3[7]YuLX,AmidonGL,PolliJE,etal.BiopharmaceuticsClassificationSystem:TheScientificBasisforBiowaiverExtensions.PharmRes.2002,19(7):921-925[8]FDAGuidanceforIndustry:Food-EffectBioavailabilityandFedBioequivalenceStudies.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)2002备注