香豆素衍生物的合成 文献综述

中药学专业毕业环节文献综述论文题目香豆素衍生物的合成姓名学号班级指导教师二O一五年三月11香豆素概述香豆素母核为苯骈α-吡喃酮，环上常有取代基，根据取代基的类型和位置可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。1.1简单香豆素简单香豆素是指仅在苯环上有取代，而且7位羟基与其6位或者8位没有形成呋喃或吡喃环的香豆素。取代基可以是羟基、甲氧基等。如伞形花内酯、当归内酯、七叶内酯都属于简单香豆素。1.2呋喃香豆素呋喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成呋喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成呋喃环时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型呋喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成呋喃环时时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。1.3吡喃香豆素吡喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成吡喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成吡喃环时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型吡喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成吡喃环时时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。1.4其他香豆素不属于以上三类的香豆素皆属于此类。主要是指α-吡喃酮环上有取代的香豆素化合物和香豆素的二聚体、三聚体等。2香豆素的性质及应用香豆素广泛存在于各种植物、动物、微生物中，于19世纪20年代第一次从零陵香豆中分离获得[1]。随着分离、分析技术、合成方式和研究手段的进步，人类对香豆素的了解逐渐加深，提取与合成也趋于方便、高效、快捷。至今，人们已可从自然界分离或人工合成香豆素其衍生物共计1200余种[2]。由于其结构简单、易合成、具有多种良好的生物活性等优点，被广泛用于香料、医药、农药等2各个领域。香豆素衍生物在紫外线照射下会呈现出蓝色或紫色的荧光。在日本，有不法分子会在汽油等轻油中添加重油，以减少甚至避免应缴的轻油交易税。根据这一性质，日本石油销售商将香豆素衍生物作为识别剂添加于轻油中，作为轻油识别剂，并与气相色谱合用，判断石油类别[3]。这一性质还可用于传统染料，如荧光颜料等，亦可用于高科技，如有机电发光二极体显示器、太阳能电池等[4]。香豆素由于其芳甜气味，长期以来被用于香料行业。常作为脱臭剂、配置香水。1882年，法国的Houbigant公司以人工合成的香豆素为原料，合成了香水。这是世界上首次以人工合成原料制成的香水。香豆素也用作食品饮料等的添加剂以增加香味，加入药剂中作为矫味剂等。后来经研究发现香豆素对肝有毒性作用，长时间使用甚至能致癌，应引起重视。香豆素类化合物还具有多种生物活性，如抗病毒、抗凝血等，可用于解决各种医疗问题，是近年研究热点之一。由免疫缺陷病毒感染引起的获得性免疫缺陷综合征，也就是艾滋病，是目前人类所面临的绝症之一。人们通过大规模筛选寻找生物活性强的药物来进行优化，希望找到新的艾滋病特效药。由于曾有从植物中分离的香豆素对HIV-1病毒株具有强烈的抑制作用，同时香豆素化合物结构简单、容易合成，人们在这方面进行了深入研究，并取得了巨大的成果[5]。临床上，双香豆素的一些类似药物作为口服抗凝药物，具有共同的结构4-羟基香豆素，有着明显的抗凝血作用，也可用于对付鼠害。一些香豆素衍生物具有光敏活性。临床上和长波紫外线联合使用，用于治疗银屑病等皮肤病。其原理是这些香豆素可提高皮肤对紫外线的敏感性，产生较多黑色素。[2]香豆素类化合物还具有抗肿瘤的作用。它不仅可以直接抑制癌细胞的增殖，还可以通过如增强巨噬细胞的作用、活化淋巴细胞等方式来激活机体的免疫系统，增强机体的免疫力，以发挥抗癌作用[6]。因此，合成香豆素类化合物，然后筛选出具有出色抗癌效果的抗癌新药成为可能。3香豆素的提取大多数香豆素能结晶，小分子的游离香豆素具有挥发性，还可以升华。由于3这些性质与其具有的各种出色的生物活性，加之广泛存在于天然植物中，香豆素类化合物越来越受到人们的关注，人们很早就可以将其从植物中提取得到。3.1溶剂提取因为大多数香豆素能结晶，香豆素类化合物一般用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯等萃取，然后进行结晶[2]。3.2水蒸气蒸馏法香豆素具有挥发性，一些热稳定性好的香豆素类化合物可以进行水蒸气蒸馏。还可以将溶剂萃取和水蒸气蒸馏合二为一，进行“同时蒸馏-萃取”法，此法用时较短，可避免微量的挥发性香豆素的损失[7]。3.3升华法此法与水蒸气蒸馏法相似，对于热稳定性好的香豆素类化合物的提取简单便利。4香豆素的分离从天然产物中提取得到的产物一般都含有多种化合物，将这些化合物逐个分离提纯是不可或缺的一步。混合物中每一组分一般极性类似，需进行色谱分离。如今比较常用的分离方法有经典柱色谱、制备博层色谱和高效液相色谱等。5香豆素的合成从天然产物中提取香豆素步骤较为复杂，在香豆素的获取方式上，人们逐渐将目光从在天然植物中提取转向人工合成。1876年，英国人Perkin首次由Perkin反应成功合成香豆素，现在，合成香豆素的原料、路线、工艺、催化剂等多种多样[8]。合成香豆素的一些比较主流的方法主要有Perkin反应、Pechmann反应、Knoevenagel反应、Reformatsky反应和Wittig反应等。近几年来，人们对香豆素类化合物的研究逐年增加，微波辅助、新型催化剂等也在香豆素合成中得到应用[9]。现在人们在科学研究和工业生产上所用的香豆素大多数为人工合成的产4品。5.1Perkin反应制备香豆素Perkin反应是最早人工合成的香豆素所使用的合成反应。芳香醛衍生物和羧酸酐在碱性催化下发生羟醛缩合，得到α,β-不饱和芳香族化合物。一般使用酸酐对应的羧酸盐作为催化剂[10,11]。其可能的机理如下：羧酸盐负离子与酸酐作用，产生羧酸和羧酸酐的α-负离子，该离子与醛发生亲核加成，产生烷氧负离子。之后向分子内的羰基进攻，闭环，从另一侧开环，得到羧酸根负离子，与酸酐反应产生混酐，发生E2消除，失去质子及酰氧基，产生不饱和羧酸酐。后受亲核试剂进攻发生加成-消除，再经酸化，得到芳基不饱和羧酸[12]。5.2Knoevenagel反应制备香豆素醛、酮和具有活泼α-氢原子的化合物在弱碱的催化下发生缩合反应，形成α，β-不饱和羰基化合物及其类似物，这种反应称为Knoevenagel缩合反应。具有活泼α-氢原子的化合物优先与弱碱反应生成碳负离子，醛分子之间发生羟醛缩合的可能性得到降低，因此该反应收率较高[13]。其可能的机理之一如下：5胺与醛缩合，然后受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与乙酰乙酸乙酯加成，得最终产物[14]。5.3Reformatsky反应制备香豆素醛、酮等羰基化合物在锌的催化下，与α-卤代羧酸酯反应，然后水解生成β-羟基酸酯或α,β-不饱和羧酸的反应，称为Reformatsky反应[13]。其中β-羟基酸酯经脱水可环化为香豆素类化合物[15]。机理如下：溴代酸酯与锌反应得到有机锌试剂中间体，也称“Reformatsky试剂”。然后它与羰基加成，水解，得到产物。5.4Wittig反应制备香豆素醛、酮等羰基化合物可与Wittig试剂进行亲核加成，形成烯烃，该反应称为Wittig反应。其经典机理如下：6最近实验表明，该机理无法支持全部实验数据。目前主要用核磁共振谱来研究活泼Wittig试剂的反应中间体。但是对于偶极中间体（下图3a和3b）是否存在及它们之间的相互转换，现在仍有争议[16]。这里就不详细展开了。5.5Pechmann反应制备香豆素Pechmann反应是合成香豆素的重要反应之一。它将取代酚类与β-酮酸酯在s酸性条件下缩合，生成香豆素类化合物。机理如下：①首先发生酯化或酯交换，酚羟基和羧酸之间形成酯键，然后由于羰基上的氧原子活化，分子内亲电进攻，羰基的碳和酚的2位碳之间成键，重排形成六元环。最后羟醛缩合，脱水，反应完成[17]。传统的催化剂主要是浓硫酸、三氟醋酸、氯化铝等。由于该类催化剂反应时间长、温度高、催化剂过量，会对污染环境。近年来，人们开发出了多种新催化剂，如Sm(NO3)3·6H2O、InCl3、TiCl4、SnCl4、H2NSO3H、SO42--TiO2固体超强酸等[18-23]。新催化剂的使用减少了催化剂的投入，缩短了反应时间，节约了资源，也提高了反应的效率。由于Pechmann反应条件温和、步骤简单、反应快速，本文将采用Pechmann反应制备香豆素。6关于鼠害鼠类是哺乳纲啮齿目动物，有1600余种。由于其繁衍次数多，孕期短、产仔率高的特点，鼠类的数量在短时间内能够快速增加。鼠类适应性强，在地面、地下、水中皆能生存，一般会对农业生产造成巨大灾害。鼠类为杂食性动物，农作物在种收与贮存过程都可能遭受其害。鼠类多在早上和傍晚活动。有的专吃种子和青苗，如大家鼠、小家鼠、黑线仓鼠和大仓鼠等；有的以植物的根、茎为食，如鼢鼠和鼹形田鼠等；有些鼠类喜食粮油作物种子，如小家鼠和黑线姬鼠等。世界各地的农业因鼠害而造成的损失的价值，相当于世界谷物的20%左右①。7本课题的主要任务与创新点农药里有许多以香豆素类化合物为原料来合成的抗凝血型杀鼠剂，如灭鼠灵、杀鼠醚、克灭鼠等[24]。香豆素衍生物本身就具有着丰富的生物活性，用途非常广泛。8本文合成了一些香豆素衍生物用于测定其生物活性，以增加香豆素及其衍生物可能的应用范围。9参考文献[1]JánosDaru,AndrásStirling.MechanismofthePechmannReaction:ATheoreticalStudy[J].JournalofOrganicChemistry,2011,76:8749-8755.[2]吴立军.天然药物化学第6版[M].北京:人民卫生出版社,2011[3]小川直,森尻宏,佐藤篤.軽油識別剤の検出方法を利用した石油類の判別[J].消防科学研究所報,1998,(35):48-54.[4]陳筱鳳.香豆素(Coumarin)[EB/OL].[2014-11-07].=58265.[5]陈维一,陆军.香豆素类衍生物的合成[J].化学研究与应用,2001,13(1):76-77[6]徐嵩,徐世平,李兰敏.6-或7-(取代苯乙烯基)香豆素类化合物的合成及其抗癌活性的研究[J].药学学报,2000,35(2):103-107[7]谢建春,孙宝国,郑福平,刘玉平,崔奕.采用同时蒸馏萃取-气相色谱/质谱分析小茴香的挥发性成分[J].食品与发酵工业,2004,30(12):113-116[8]唐健.香豆素的合成及应用[J].化学推进剂与高分子材料,1999,(4):20-22[9]徐小波,关启明,颜继忠,饶国武.香豆素类化合物合成方法最新研究进展[J].化学工程与装备,2008,(2):83-87[10]PERKINW.VI.Ontheartificialproductionofcoumarinandformationofitshomologues[J].JChemSoc,1868,21:53-63.[11]CRAWFORDM,SHAWJ.ThecourseofthePerkincoumarinsynthesisPartI[J].JChemSoc,1953,3435-3439.[12]JieJackLi.NameReactions:ACollectionofDetailedReactionMechanisms3rded[M].SpringerBerlinHeidelberg.2006:454–455.[13]高鸿宾.有机化学(第四版)[M].北京:高等教育出版社,2005[14]EmilKnoevenagel.CondensationvonMalonsäuremitAromatiachenAldehy