马长生房颤抗凝治疗的争议与共识

第十届心房颤动国际论坛特别报道首都医科大学附属北京安贞医院心血管内科主任医师，教授，博士马长生：房颤抗凝治疗的争议与共识ATRIALFIBRILLATIONANTICOAGULATIONTHERAPY:CONTROVERSYANDCONSENSUS关键字：房颤抗凝抗凝强度2012-07-0915:23心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常，具有较高的致死率和致残率。血栓栓塞并发症，特别是卒中，是房颤致死、致残的主要原因。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症最有效的方法。研究发现，调整剂量的华法林可使房颤卒中相对危险降低64%，疗效优于单用或双联抗血小板治疗，新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）效果不劣于华法林。尽管目前抗凝治疗在房颤治疗中地位明确并写入指南，然而临床实践中，关于抗凝人群选择、抗凝强度等诸多方面仍存有争议。本文将围绕一些有争议的问题和已达成的共识进行讨论。1.哪些人群需要抗凝治疗？抗凝治疗的选择主要是基于卒中危险分层，不同指南对房颤卒中危险分层略有区别（见表1、表2、表3）。现阶段《中国房颤专家共识》推荐采用CHADS2评分进行卒中危险分层。2.老年人如何选择抗凝强度？随年龄增大，抗凝治疗严重出血风险也随之增加。ACC/AHA/ESC2006房颤指南建议年龄≥75岁的患者可考虑将INR的靶目标定为1.6-2.5。ESC2010指南则认为2006年房颤指南的这一建议主要是基于专家意见，缺乏相关循证医学证据。队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR在1.5-2.0范围时卒中风险增加2倍。BAFTA试验显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林（INR2.0-3.0）可降低老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血或症状明显的动脉栓塞的风险52%，阿司匹林和华法林所致严重出血无显著性差异。鉴于老年房颤患者服用华法林获益，ESC2010指南不建议将老年人的抗凝强度调整为INR＜2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。ACCF/AHA/HRS2011房颤指南仍建议年龄≥75岁者INR1.6-2.5。日本房颤指南建议年龄≥70岁的患者INR1.6-2.6。2012年心房颤动抗凝治疗中国专家共识推荐我国老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0-3.0）。3.INR的家庭自我监测是否优于传统门诊测？一项荟萃分析总结11项临床试验（6417例患者）随访资料后发现，与专科门诊相比，家庭自我监测显著降低了血栓栓塞事件的发生率（HR=0.51;95%CI，0.31-0.85），尤其是年龄＜55岁和机械瓣置换术后患者获益更大，但主要出血事件和死亡风险并未降低。ACCP-9指南推荐具备自我监测能力者可采取家庭自我监测取代定期门诊监测（推荐级别：Ⅱb）。4.抗血小板药物能替代华法林吗？2006年日本的一项多中心随机对照研究入选低危非瓣膜病房颤患者接受阿司匹林治疗或无抗栓治疗。结果显示，阿司匹林组终点事件发生率3.1%/年，对照组终点事件发生率2.4%/年，该研究最终因阿司匹林不可能优于无抗栓治疗而提前终止。新近一项纳入132，372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，对于任何卒中风险水平的房颤患者，阿司匹林均无临床净获益。故阿司匹林在房颤患者血栓事件预防中的地位可能需要重新评价。5.新型口服抗凝药的地位如何？华法林治疗窗窄，需频繁监测INR，给患者带来不便。而新型OAC的优势具有如下特点：①具有高特异性；②主要经肾脏排泄，不会引起肝脏损害，药代动力学可预测；③可固定剂量服用，每日1-2次；④不需监测INR或剂量调整；⑤起效快；⑥与药物和食物的相互作用小。在RELY试验中，将不同新型OAC间接比较，安全终点：大出血。直接凝血酶抑制剂-达比加群110mg疗效与华法林相当，大出血风险更低，达比加群150mg疗效优于华法林，大出血风险与华法林相当。目前，其已获批准在美国，欧洲和加拿大上市。欧美指南也均推荐达比加群可作为华法林的替代选择。ROCKETAF试验中治疗意向性人群分析结果发现，利伐沙班预防卒中和体循环栓塞不劣于华法林，目前利伐沙班已获FDA批准用于房颤卒中的预防。ARISTOTLE试验表明，在预防卒中或体循环栓塞方面，阿哌沙班优于华法林，且出血更少，死亡率更低。这些新型OAC无疑将会改变房颤抗栓治疗的实践。然而，新型抗凝药也存在以下不足之特点：①未建立常规监测方法；②没有确定的治疗范围；③缺乏拮抗剂；④所致出血的如何处理；⑤长期服药安全性未知；⑥缺乏头对头比较；⑦价格昂贵。（DatafromRELY,Rocket-AFandARISTOTLEstudy)6.房颤的非药物治疗能否替代抗凝治疗？自2006年房颤指南发表以来，有多项随机对照研究证明导管消融对阵发性房颤、持续性房颤、合并器质性心脏病房颤患者的有效性和安全性优于抗心律失常药物。ESC2010指南指出，对于无或伴轻微心脏病的症状性阵发性房颤患者，考虑到导管消融的有效性和有经验医生进行导管消融相对安全，导管消融可以是经过选择的患者的“初始治疗”ACCF/AHA/HRS2011指南中虽然未强调一线治疗的问题，但是将导管消融的推荐级别从Ⅱa类提高到Ⅰ类。尽管已有的部分观察性或回顾性非随机对照研究发现房颤成功消融术后停用华法林似乎是安全的，但由于缺乏大规模、前瞻性的随机对照研究结果。加之房颤导管消融成功后部分患者存在远期复发和无症状的房颤，2012年房颤导管和外科消融专家共识和ACCP-9均建议导管消融术后仍应根据卒中危险分层选择抗栓方案。PROTECT-AF试验表明，左心耳封堵预防房颤卒中不劣于华法林，但由于存在心包积液等安全性因素，美国食品药物管理局仅批准其用于临床研究。继该研究之后继续入选的460例房颤患者注册研究中，由于手术操作和器械相关术后7天之内的安全事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%；严重心包积液发生率由5%下降至2.2%；手术操作相关的卒中事件由0.9%下降至0。而对于存在华法林服用禁忌的患者，2011年ESC年会上公布的ASAP试验表明，左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的。从目前的实践和研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及经验的积累，左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的重要补充，尤其对于服用抗凝药物有禁忌症以及高龄、高出血风险的患者。小结：总之，抗凝预防血栓栓塞是房颤治疗的重要内容之一，目前在房颤的抗凝治疗中，还存在一些争议，随着更多研究数据的公布和临床经验的积累，这些争议将会达成共识。