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发布日期20050427栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价标题验证性临床试验中适应症及剂量的选择作者卓宏部门正文内容审评五部审评十室卓宏摘要：本文根据“法规”关于临床研究的立法背景，讨论了“不同类型”药物临床研究的目的以及在临床研究中关键的阶段——疗效确认阶段、也即Ⅲ期临床研究中，适应症和剂量选择等关键问题。按照我国《药品注册管理办法》（试行），目前在我国进行的新药注册的临床研究基本可以分为三种类型，它们是：创新性药物的临床试验、有一定上市基础的药物的验证性临床试验及生物等效性试验，其中验证性临床试验占很大一部分。从我们的审评和咨询的过程中发现，部分申办人和临床研究者对此类临床试验的目的和设计理解不深，在临床试验的适应症及剂量选择上出现一些偏差，使得临床试验的效能降低。本文通过对验证性临床试验的概念、目的和设计的讨论，来说明在验证性临床试验中适应症和剂量选择时应注意的问题。所谓验证性试验，是对已经获得的初步的治疗作用进行确证的试验。在创新性药物的临床试验中，Ⅲ期临床试验正是验证性的研究，是对Ⅱ期临床试验探索出的初步的治疗作用进行验证。引深来说，注册分类3等药物的临床试验，是对有上市基础的药物治疗作用的验证。当然，上述两者之间还存在着很大的不同，那就是Ⅲ期临床试验还有一个重要的目的是对药物的安全性的研究，因此它需要有更大的样本量。由于不同类型临床试验的目的是不同的，因此试验设计也是不同的。临床试验中的探索性试验是在对药物的治疗作用还不清楚的情况下，为了解药物的初步疗效、探索最佳剂量和疗程所进行的试验，所以试验中会设有不同的剂量组，有时还会设有不同的适应症组。有了一定的研究基础后，验证性试验的设计就不同于探索性试验，它是要扩大样本量对前期得出的较优的有效的结果进行验证，所以一般来说试验的适应症、剂量、疗程基本都是确定的。任何临床试验的适应症和药物剂量的选择都必须有充分的依据。对于创新性药物的Ⅲ期临床试验，其适应症及药物剂量的选择，应该是以Ⅱ期临床试验探索后确定的适应症和药物剂量为依据。而对于有上市基础的注册分类3的药物而言，国外已经上市的适应症和剂量就应该是需要验证的内容，在这类的临床试验中一般不应超出国外上市说明书的范围，否则就不是验证性试验了，试验设计就应完全不同于验证性试验的设计了。如果在临床试验中欲超出国外上市的适应症范围，应该按照增加适应症的临床前及临床研究的要求进行，单采用验证性试验设计所得到的临床数据是不能充分说明药物对新适应症的疗效及安全性的。如果在临床试验中改变国外上市的剂量，仅通过验证性试验的设计及样本量，没有剂量对照的研究，是不能作出此剂量的疗效及安全性的评价的。当然，由于种族差异，可能会导致不同人种之间对药物的耐受性和疗效反应不同，从而导致用药剂量也不相同，但这种情况还是比较少见的。这种情况下，要有足够样本量的、完善设计的临床试验的结果，来证明此剂量下的疗效及安全性。