钙磷代谢-讲稿.

CKD继发性甲状旁腺功能亢进的诊疗现状江苏省中医院肾内科张露内容提要•概述•SHPT的发生机制•SHPT的临床表现•SHPT的干预CKD的定义1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：•病理学检查异常•肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR＜60ml/min/1.73m2≥3个月，不管有无肾脏损伤证据AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1肾脏损伤，≥90正常或GFR2肾脏损伤有60～89轻度GFR3中度GFR30～594重度GFR15～295肾衰竭15或透析CKD的分期AmJKidneyDis,2002,39:S1-S246NHANESⅢ）结果显示,在各阶段慢性肾脏病中，ESRD仅仅占了0.6％！慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施1肾损害≤90诊断和治疗GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD发生危险因素2肾损害，GFR轻度↓60～89估计肾病进展的快慢3肾损害，GFR中度↓30～59评估和治疗并发症4GFR严重下降15～29为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭15或透析如果存在尿毒症，则进行肾脏替代治疗CKD常见并发症•心血管系统（CVD)•血液系统（肾性贫血）•消化系统•内分泌系统失调•水电解质酸碱平衡紊乱•SHPT•肾性骨营养不良•感染继发性甲状旁腺功能亢进•CKD患者最常见的并发症之一•特征表现为为高PTH血症、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱以及由此而带来的肾性骨病和血管钙化的一系列临床综合征•参与CKD的进展，同CKD的心血管事件发生率与死亡率密切相关CKD矿物质和骨代谢异常•钙、磷、PTH或维生素D代谢异常•骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常•血管或其他软组织钙化(chronickidneydisease-mineralandbonedisorder，CKD-MB）继发性甲状旁腺功能亢进一个虽被认识但尚未被充分重视的问题内容提要•概述•SHPT的发生机制•SHPT的临床表现•SHPT的干预SHPT的发生机制•低钙血症•高磷血症•1,25(OH)2D3缺乏•甲状旁腺上维生素D受体(VDR)•钙敏感受体(CaSR)下调•肾脏降解PTH能力下降SHPT的发生机制内容提要•概述•SHPT的发生机制•SHPT的临床表现•SHPT的干预•血PTH、钙、磷的浓度异常•肾性骨营养不良•进展性心血管系统钙化•皮肤瘙痒•贫血-EPO抵抗SHPT的临床表现–Ca++是人体内主要的二价离子，占体重的2％，约1000－1500g–Ca++在体内的分布:骨骼占98％肌肉：0.3％皮肤：0.07％肝脏：0.02％神经：0.01％其它组织：0.6％细胞外液（包括血浆中）：1％正常体内钙的含量与分布血清总钙非弥散性钙（与蛋白结合钙）40％可弥散性钙60％与白蛋白结合的钙：32％与球蛋白结合的钙：8％与阴离子结合的钙：10％（与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）离子钙（游离钙）：50％(具有显著的生理作用)血清钙的正常值•正常血清钙离子浓度：8.5-10.5mg/dl(2.13-2.62mmol/L)高血钙：10.5mg/dl(2.62mmol/L)低血钙：8.5mg/dl(2.13mmol/L)纠正钙＝血清钙（mg/dl)+0.8*(4-血清白蛋白浓度/dl)(适用于低蛋白血症、营养不良、肾病综合征、尿毒症患者）•含量：磷是重要的矿物元素，占体重1％，约500－700g•分布：85％在骨骼，14％在软组织，1％在细胞外液（包括血磷）•血磷–70％为有机形式：骨骼的主要成分–30％为无机磷酸盐：其中15％与蛋白结合（结合形式）85％呈游离状态（游离形式）一价：H2PO4-二价：HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4三价：PO4磷在体内的含量与分布血磷的正常值•正常值2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-高血磷4.7mg/dl（1.52mmol/L）-低血磷2.3mg/dl（0.75mmol/L）•CKD5期，应5.5mg/dl（1.78mmol/L）钙磷代谢钙磷代谢1,25(OH)2D3PTHCT活性VitD、PTH、CT对Ca、P代谢的影响促进肠道吸收钙骨质溶解骨质形成血钙血磷尿钙尿磷活性VitDPTHCTCKD患者钙、磷代谢的变化•高血磷：–CRF时GFR降低，导致肾小球对磷的滤过排出减少–磷的摄入不变•低血钙–高血磷时，磷以磷酸钙的形式从肠道排出，使肠道排出钙增加，导致血钙下降–1，25（OH）2D3生成减少（肠道吸收钙骨溶解）–骨对PTH抵抗–钙和VitD摄入不足肾性骨病（ROD)•是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病;是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果•当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD骨的吸收破骨细胞增生、活化吸收骨组织，形成空腔离开骨表面，释放钙磷纤维组织增生骨的形成成骨细胞增生聚集填充空腔胶原组织、骨样组织增生骨矿化，形成新骨肾性骨营养不良的主要类型•纤维性骨炎特征：骨转运速度加快,成骨及破骨均加速,骨小梁周围过度纤维化,形成纤维囊性骨炎•无力性骨病特征：骨形成减少,骨样组织减少,骨小梁周围纤维化缺失,成骨细胞及破骨细胞均减少心血管的钙化•冠状动脉钙化•尿毒症小动脉钙化病（CUA)•颈动脉和主动脉钙化尿毒症性小动脉钙化尿毒症性小血管钙化血管的钙化心血管系统的钙化SHPT及其相关的钙磷代谢紊乱显著增加了CVD的发病率和死亡率证据•12833例血透病人的研究中,发现升高的PTH(p0.05)、血磷(p0.01)及血钙(p0.001)与明显增加的猝死风险相关（JAmSocNephrol,2001,12:2131-8）•最近的一项为期6年的回顾性调查发现与低水平组相比,PTH471pg/ml者心血管死亡风险增加（KidneyInt,2003,63[Suppl85]:s111-4）相关机制•心血管系统的钙化•脉压差增大•心肌间质纤维化•左心室肥大•促进冠脉粥样硬化的心肌缺血•促进高脂血症其他软组织的钙化其他软组织的钙化肾性贫血高PTH血症EPO抵抗顽固的贫血内容提要•概述•SHPT的发生机制•SHPT的临床表现•SHPT的干预临床实践指南•2002年K/DOQI•2004年中国专家共识•2005年KDIGO指南•纠正高血磷•维持血钙在正常范围•活性维生素D3的合理应用•手术治疗SHPT的治疗控制血磷•限制磷的摄入：800-1000mg•应用磷结合剂：含钙的磷结合剂：碳酸钙含铝的磷结合剂：氢氧化铝（短期应用3-4周）新型的磷结合剂：司维拉姆（RenagelR)、碳酸镧•充分透析：有助于控制透析间期的血磷水平血磷控制的目标值•GFR为15～59ml/(min·1.73m2)(CKD3、4期）应将血磷水平维持在正常范围内2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）•GFR小于15ml/(min·1.73m2)或行透析治疗的患者(CKD5期)血磷水平最好不超5.5mg/dl(1.77mmol/dl)•低血钙–补充含钙制剂•VitD3–相对高的含钙透析液•高血钙：当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗–减少钙盐摄入–减少与停用含钙制剂–减少与停用活性VitD制剂–使用低钙透析液（1.25mmol/L）调整血钙在合理范围血钙控制的目标•CKD3、4期的患者应维持血钙在正常范围8.5-10.5mg/dl(2.13-2.62mmol/L)•CKD5期的患者尽可能维持在正常水平的低限即8.4～9.5mg/dl（2.1～2.37mmol/L）活性维生素D的合理应用活性维生素D的来源不同维生素D的代谢特点比较骨化三醇无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D1,25(OH)2D31,25(OH)2D31,25(OH)2D31,25(OH)2D325羟化酶1α羟化酶1α,(OH)D3普通VitD325-(OH)D3活性维生素D治疗SHPT的作用机制•直接作用–降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌–增加甲状旁腺维生素D受体数，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常•间接作用促进肠钙吸收，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌•对骨作用作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛适应症•CKD3、4、5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围时（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期＞300pg/ml），需给予活性维生素D制剂。•活性维生素D治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使Ca×P＜55mg2/dl2（4.52mmol2/l2)。•无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者。使用方法•小剂量持续疗法适用于：轻度SHPT患者或中重度SHPT患者维持治疗阶段•大剂量冲击疗法适用于：中重度SHPT患者。小剂量持续疗法•用法：0.25ug，每天1次，口服•剂量调整：–若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持PTH在目标范围–如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%，治疗2-3月后iPTH仍无下降，可继续加大剂量或改用冲击疗法。大剂量冲击疗法用法：PTH300-500pg/ml,每次1－2ug,每周2次，口服PTH500-1000pg/ml,每次2－4ug，每周2次，口服PTH1000pg/ml,每次4－6ug，每周2次，口服剂量调整：–如果经治疗1月后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加25－50%；–一旦PTH降到目标范围，剂量减少25－50％，并根据PTH水平，不断逐渐调整剂量。最终选择最小的剂量间断或持续给药，维持PTH在目标范围Ca、P、PTH监测的频率分期不同治疗阶段监测频率PTHCaP3、4期治疗达标前治疗达标后6月内至少1次/3月6月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月3月内1次/月3月后1次/3月5期治疗达标前治疗达标后3月内至少1次/月3月后1次/3月1月内1次/2周1月后1次/月1月内1次/2周1月后1次/月常见不良反应•血钙及血磷升高•动力缺失性骨病主要对策•严密监测血钙、磷、iPTH及钙磷乘积水平。•若有血磷升高，首先积极降磷。•如血钙＞2.54mmol/L（10.2mg/ml）：①应减少或停用含钙的磷结合剂；有条件时使用不含钙的磷结合剂；②严重高血钙时应减量或停用活性维生素D，待血钙恢复正常再重新开始使用；③对透析患者，根据血钙水平可使用低钙透析液（1.25mmol/L或更低）透析，透析过程中应密切监测患者的症状及血压。•建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药。维生素D类似物活性维生素D3®受体钙结合蛋白活性维生素D3类似物活性维生素D3类似物•与甲状旁腺VDR的亲和力更高•较少增加肠道对钙和磷的吸收•更易被清除维生素D类似物特点MaxacalcitolparicalcitolDoxercalciferol钙受体刺激剂(calcimimeticagents)•通过增加CaRs的敏感性抑制PTH分泌•钙受体刺激剂抑制PTH分泌起效很快,有时仅需要几分钟R-568Cinacalcet（AMG073)手术治疗指征•严重甲状旁腺功能亢进患者持续性血iPTH800pg/mL,•伴高钙和(或)高磷血症,且对药物包括活性VitD冲击治疗抵抗者;•甲状旁腺超声、ECT、MRI检查证明甲状旁腺增大者手术方式•甲状旁腺全切加自体移植术（前臂）K/DOQI•甲状旁腺次全切除术（因复发率高不推荐）•经皮无水酒精注射（腺体一般小于0.5cm)手术并发症•喉返神经损伤•手术切除不完全,近期内复发•全切后移植片成活不满意,造成低PTH总结•SHP