钙离子阻滞剂

钙离子阻滞剂在急诊临床应用钙拮抗剂（CCB）的分类类别(组织选择性)第一代第二代第三代第四代新剂型(Ⅱa)新分子(Ⅱb)二氢吡啶类DHP(动脉心肌)硝苯地平尼卡地平硝苯地平ER/GITS非洛地平ER尼卡地平SR伊拉地平GITS贝尼地平巴尼地平伊拉地平尼伐地平尼莫地平尼群地平非洛地平尼鲁地平马尼地平拉西地平氨氯地平乐卡地平依福地平左旋氨氯地平贝尼地平西尼地平克维地平苯噻氮唑类PAA(动脉=心肌)地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷胺类BTZ(动脉≤心肌)维拉帕米维拉帕米SR戈洛帕米塞帕米苯咪唑类(动脉心肌)美贝洛尔CCB发展70年代应用于临床安全性受到质疑90年代近代…指南作为一线用药2009年抗高血压地位稳步上升学术关注度（1996-2008年）CCB降压机制血管收缩药BP=SVR(外周血管阻力)XCO(心输出量)钙离子拮抗剂(SV每搏量xHR心率)强心药β受体阻滞剂及其他=降压升压BristowMR,etal.BrJPharmacol.1984.82(2):309-20.佩尔®0.4±0.112000±2000硝苯地平3.0±0.9730±380维拉帕米160±30490±180地尔硫卓180±2013000±4000药物主动脉Kca-1值心室肌Kca-1值血管选择性1101001,00010,000100,00030,000200370血管选择性=主动脉钙拮抗剂浓度值/心室肌的钙拮抗剂浓度值CCB对心脏及血管平滑肌选择性佩尔®对血管平滑肌具有高度选择性，是心肌的30000倍二氢吡啶类地尔硫卓对心脏就血管具有双重作用非二氢吡啶类额外利益逆转左室肥厚•舒张阻力血管减轻左室后负荷，减少心脏做功缓解左室肥厚•降低心肌细胞内的钙离子浓度，减少心肌细胞肥大和心肌间质生成•促进钠的排泄减少儿茶酚胺对心肌的刺激•减低血浆内皮素水平降低细胞增殖作用延缓动脉硬化发展•阻滞钙内流引起血管舒张•抑制细胞内钙超载心梗后保护作用降低脑卒中风险保护肾功能•血压下降，同时血管扩张，肾血流增加，抑制钙内流•减少自由基的形成•抑制肾系膜增殖和肾单位减少后的代偿性增生改善生活质量•预防老年性痴呆的发生•改善睡眠、记忆、对不良事件的适应能力•降低抑郁发生CCB的额外利益二氢吡啶类—尼卡地平尼卡地平药理作用1抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.降低外周血管阻力同时减轻心脏后负荷末梢血管扩张不抑制心肌收缩力降低心肌耗氧量抑制Ca内流高血压冠心病心衰冠脉血管扩张血管平滑肌心脏二氢吡啶类CCBx优势•不影响心肌收缩力2-6•无心肌的负性肌力作用•不引起严重心功能下降•高血管选择性•动脉血管扩张1•降低外周血管阻力2-6•在降压并保证心、脑、肾等脏器血流1.ClarkeB,etal.BrJPharmacol.1983;79:333P.2.LambertCR,etal.AmJCardiol.1987;60:471-476.3.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.4.LambertCR,etalAmJCardiol.1985;55:652-656.5.VisserCA,etal.PostgradMedJ.1984;60:17-20.6.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.二氢吡啶类CCB对心脏无抑制作用KerinsDM,etal.In:GoodmanandGilman’sPharmacologicalBasisofTherapeutics.2001:843-870.MassieBM.AmJCardioI.1997;80:23I-32I.*Thechiralcenterofclevidipine;SA=sinoatrial;AV=atrioventricular.不同类别钙拮抗剂对心肌、血管的选择作用MyocardialSANodeAVNode氯维地平5000尼卡地平5000地尔硫卓3254维拉帕米4455心肌抑制扩张血管分类窦房结抑制房室结抑制二氢吡啶类非二氢吡啶类•二氢吡啶类CCB扩张入球小动脉作用大于出球小动脉，从而增加肾小球内压，增加eGFR•在增加eGFR的同时并未增加尿蛋白二氢吡啶类CCB对肾功能的保护JATOS(JapaneseTrialtoAssessOptimalSystolicBloodPressureinElderlyHepertensivepatients)TakafumiOkura.HypertensionResearch.2010,33:1112-3.(N=4320)苯噻氮唑类PAA-地尔硫卓(动脉=心肌)地尔硫卓药理作用1抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流末梢血管扩张抑制心肌收缩力降低心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛负性频率负性传导作用3.抑制窦房结、房室结心律失常冠脉血管扩张地尔硫卓作用于L－型钙通道-α1亚单位•地尔硫卓：作用于电压依赖性钙通道，具有（频率/使用）依赖性——即药物对高频除极的细胞更加有效也就是说，钙通道开放越频繁，药物的阻滞作用就越强，反之则弱。•地尔硫卓一方面可以更加有效的治疗急症高血压和快速性心律失常（房颤/室上速）,另一方面对于正常血压和心率只是略有降低，极少导致心动过缓。Ref：《注射地尔硫卓的临床应用》合贝爽作用于L－型钙离子通道，α1亚单位：Ca++参与血管平滑肌细胞、自律细胞、腺体细胞、血细胞、神经细胞突触释放递质等生理活动，各类钙拮抗剂结构不同，其选择性不同。Ref：第七版《内科学》&《临床药理学》地尔硫卓二氢吡啶类维拉帕米主要应用范围•房颤心室率控制•房颤指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）•高血压急症•2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制•不稳定心绞痛•ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）房颤治疗策略－指南建议•心室率控制－基本措施血流动力学稳定者•节律控制－选择性措施血流动力学不稳定，症状不能耐受者•抗栓治疗－必要措施对所有合并栓塞危险因素的患者进行抗栓2006年ESC/AHA/ACC主要应用范围•房颤心室率控制•指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）•高血压急症•2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制•不稳定心绞痛•ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）2006年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南地尔硫卓经多项临床随机试验证实，可以作为控制快速房颤心室率的I类用药：1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静脉推注0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，西地兰和可达龙在控制心率方面都作为II线治疗药物地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较•随机、双盲、前瞻性研究•入选房颤室率120次/分，SBP≥95mmHg•排除标准：SBP95mmHg预激综合征NYHA分级：心功能Ⅳ级支气管哮喘病窦、房室传导阻滞Demircan.EMJ.2005:411地尔硫卓和美托洛尔控制心室率比较方法：•地尔硫卓0.25mg/kg（最大25mg）美托洛尔0.15mg/kg(最大10mg）•用药后2、5、10、15、20min观察心室率、BP，评价治疗效果Demircan.EMJ.2005:4110.25mg/kg0.15mg/kg地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较Ref：Demircan.EMJ.2005:411地尔硫卓和美托洛尔对血压影响对房颤伴正常血压患者血压的影响：•用药后20min地尔硫卓组和美托洛尔组收缩压/舒张压平均下降分别为15.5/9.8mmHg和22.3/11.5mmHg•两组对血压的影响无统计学差异•均无明显低血压发生此剂量范围对正常血压影响小Demircan.EMJ.2005:4112010ESC房颤指南更新要点•强调了房颤处理的整体观念•对房颤的处理措施进行了明确定位•抗凝提高至房颤治疗的首位•室率控制仍然是基本措施、节律控制为选择性措施•长期治疗更注重药物安全性•首次提出房颤“上游”治疗地尔硫卓VSβ阻滞剂对室率的控制可以用于阵发性、持续性和永久性房颤室率控制的药物(证据等级：I,A)口服180-360mg/d，分次服用或应用缓释剂，对运动和静息时的心室率控制均有效(证据等级：I,B)可在哮喘和COPD病人长期应用，取代β阻滞剂口服β阻滞剂控制心室率(证据等级ΙA)，两者均禁用：失代偿心衰，宽QRS预激（IIIC）Ref:《2010ESC房颤治疗指南》2010年8月28日2010ESC房颤指南•目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用•方法：150例急性房颤,室率120次/分；随机按照1：1：1分至三个组地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.CritCareMed2009,37(7):2174-2179地尔硫卓组3小时取得较好控制效果Chung-WahSiu,etal.CritCareMed2009,37(7):2174-2179地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比较Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.CritCareMed2009,37(7):2174-2179地尔硫卓vs心功能•不适宜严重低血压和失代偿性收缩功能不全•高血压、快速房颤伴发的心功能不全（舒张功能不全）患者仍可考虑应用2010年ESC房颤治疗指南主要应用范围•房颤心室率控制•指南的变迁——2010年ESC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房颤指南中，地尔硫卓控制房颤室率（ⅠB）•高血压急症•2011年待公布《中国高血压指南》地尔硫卓用于高血压急症的血压控制•不稳定心绞痛•ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受体阻滞剂及硝酸酯类治疗仍有缺血症状或β受体阻滞剂禁忌时、痉挛性心绞痛时应用钙拮抗剂（IB）高血压急症静脉注射用降压药降压药剂量起效持续不良反应2011年待公布更新后的《中国高血压防治指南》地尔硫卓应用地位增加：地尔硫卓起效5-10min剂量5-15ug/kg/min地尔硫卓合贝爽对靶器官的保护心内膜血流在舒张过程中可见降低心率促进了心脏舒张并且使冠状动脉血流到达可能缺血的心内膜心肌。收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂减少；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。舒张压舒张收缩压收缩心内压力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改善心肌缺血心内膜心内膜血流的改善效果心内膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulato