酮洛芬的工艺合成

有机合成设计1酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式：OCOOHCH31.2物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。熔点约93—96℃。为芳基烷酸类化合物。1.3用途常用的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。1.4前景分析酮洛芬为一种强效非甾体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热，镇痛药物。对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展迅速。与此有关的药物如：酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。国内企业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高，与之相关的核心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。技术工艺的优劣直接决定企业的市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。2合成方法2.1第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料，经溴化、Friedel-crafts反应、Grignard反应制得3乙酰基二苯酮，再经Darzens反应制得酮基布洛芬。有机合成设计2COOHBr,FeCOOHBrFriedel-crafts1)pcl52)pb,Alcl3OBrGrignard1)Mg/THF2)CH3CN3)HCLOCH3ODarzensOCOOHCH3(2)合成所需要的原料苯甲酸,铁粉,溴,五氯化磷,无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙酯乙腈，无水四氢呋喃(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：3-溴苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入73.2g(0.6mol)化合物苯甲酸、4g还原铁粉，于100℃～150℃搅拌0.5h，滴加18mL(0.35mol)溴，加毕搅拌1h，追加4g铁粉和18mL溴，于150℃搅拌2h后，再于260℃搅拌3h，将产物溶于稀碱中，过滤后，用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-溴二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中,依次加入化合物3-溴苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80℃搅拌回流2h，用冰盐浴冷却至5℃以下，缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10℃以下，约1h加完，在45～60℃搅拌回流5h，冷至室温后，将反应液倾入冰（500g）和浓盐酸（200mL）的混合液中，分出有机层，水层用苯提取（100mL×2）.合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液200mL和水（200mL×2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡黄色固体70g。第三步：3-乙酰基二苯酮的制备滴加在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉1g，无水四氢呋喃25mL和少许碘粒.加热搅拌至60～100℃时，11g（0.04mol）化合物3-溴二苯甲酮和无水四氢呋喃35mL的混合液，加毕，搅拌2.5h，冷至室温，滴加乙腈55mL（0.086mol）和无水四氢呋喃15mL的混合液，加毕搅拌4h，回流3h，减压回收溶剂，加20%盐酸100mL，回流3h，放置过夜，加入三氯甲烷100mL，搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液（100mL×2）和饱和氯化钠溶液（100mL×2）洗至中性，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，得黄色液体10g。第四步：酮洛芬的制备在三颈瓶中将11.2g（0.05mol）化合物3-乙酰基二苯酮和8g(0.05mol)氯乙酸乙酯溶于50mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液30mL，回流2h，加入30%氢氧化钠溶液40mL，搅拌2h，用盐酸调至pH5，回流1h，加重铬酸钾和硫酸的水溶液（1∶4），滴至变绿为止.用苯-石油醚（V∶V=3∶10）萃取上述液，分出有机层，有机合成设计3减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯-石油醚重结晶，得白色晶体7g。(4)工艺流程图(5)产率计算，成本核算：收率为60%。2.2第二合种成方法(1)合成原理酮洛芬的合成方法常以腈乙基二苯甲酮为原料，经浓硫酸水解制OCN乙二醇KOHOCOOKH+/OCOOH/H2O(2)合成所需要的原料：腈乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、盐酸、丙酮(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：酮洛芬粗品的合成在三口烧瓶中投入腈乙基二苯甲酮5g和乙二醇5mL，加热搅拌使之完全溶解。在烧杯中加入3g氢氧化钾，加入5mL纯化水，搅拌至溶解完全。待腈乙基二苯甲酮溶液升温至150℃，将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中控制温度150℃反应45min，原料全部转化为K盐，待反应液冷却，加入60mL纯化水稀释，继续搅拌，待用。用试剂盐酸将制得的K盐水溶液;pH调至8～9，加入0.5g活性炭，搅拌加热30min，趁热过滤；配置0.5mol/L的盐酸水溶液150mL，将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅拌，先慢后快直至滴加结束。将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物5.3g。第二步：产品纯化将所得的粗产品溶于10mL丙酮，搅拌直至全部溶解，加入0.5g活性炭，加热脱色30min，趁热过滤。(4)工艺流程图苯甲酸铁，溴溴化钯，氯化铝五氯化磷Friedel-crafts镁，四氢呋喃，盐酸，已腈Darzens过滤，干燥，纯化有机合成设计4(5)产率计算，成本核算：收率达99.1%。2.3第三种合成方法(1)合成原理以3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经过Friedel-Crafts、单甲基化、水解3步得酮洛芬。腈乙基二苯甲酮乙二醇溶解氢氧化钾溶液冷却稀释水酸过滤，烘干，纯化有机合成设计5NO2H3CONO2OCH3OOHOHPhCH2CNNOCH3OOFe/HCLNaNO2OH3CO1.CLCH2CooPr-i2.NaOH3.HCL4.K2Cr2O7/H2SO4OCOOHCH3OH3CONH2(3)(4)(5)(6)(2)合成所需要的原料对硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化铵，亚硫酰氯，苯，氯化铝，碳酸钾等。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步：5-(2-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-7-苯基苯并[c]异噁唑(3)的制备对硝基苯乙酮(100g,0.6mol)苯(500ml)、乙二醇(120ml，2.2mol)、对甲苯磺酸(1.5g，7.9mmol)回流带水15h，加入苯(100ml)，静置30min，下层(醇层)趁热用苯(20ml)提取，合并苯层，减压回收苯后降至35℃，加入含氢氧化钠(124g)的95％乙醇(500ml)，搅拌，30min内于45℃滴加苯乙腈(74ml，0.6mol)，滴毕，于57～60℃反应7h，室温静置过夜。搅拌下加水(350ml)后继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗至中性，80℃干燥后得到浅黄色固体(3)。第二步：2-氨基-5-乙酰基二苯甲酮(4)的制备3(50g，0.2mol)、95％乙醇(400ml)和36％盐酸(8ml，0.1mol)升温至60～70℃，保温搅拌30min后降至40℃以下，加60～80目铁粉(47g，0.9mol)，缓慢升温回流反应2h，降至70℃，用固体氢氧化钠(约3.7g)调至pH7.2～7.5，趁热过滤，滤液减压回收乙醇后降至室温析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗后于80℃烘干，得黄色固体4(39.1)g。第三步：3-乙酰基二苯甲酮(5)的制备4(26.0g，0.1mol)溶于乙醇(60ml)和浓硫酸(14ml)，15℃搅拌下慢慢加入亚硝酸钠(8.5g，0.1mol)的水溶液(100ml)，装上冷凝器后缓慢升温，有大量氨气逸出，改水浴为油浴、回流装置为分馏装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达80℃时停止。降温后用苯(50ml)提取，用少量水和5％氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性。无水氯化钙干燥后常压蒸除溶剂，减压收集152～156℃/30Pa馏份，得浅黄色液体5g。第四步：酮洛芬的合成(6)的制备在装有冷凝管、机械搅拌器的500mL三颈烧瓶中,加入3-苯甲酰基-a-甲基苯乙腈50g(0.212mol)、冰醋酸50mL，49%硫酸溶液100mL(浓硫酸:水=1:1),搅拌升温并保持在125-130度之间回流4.5h后,逐渐降至40度加入水150mL,冷却至室温后加有机合成设计6甲苯50mL,搅拌后,静置分层,分出有机相,水相用甲苯萃取50mL×2,合并有机相。有机相水洗至中性,用10%KOH溶液调至pH值10以上,静置分层,回收甲苯,水相用活性炭脱色后过滤,滤液先用36%乙酸调至中性,再用10%盐酸调至pH值2,析出白色固体,干燥得粗品50.5g定纯度为98.5%,用苯，石油醚重结晶，过滤，干燥得白色固体(6),称重48.9g。(4)工艺流程图(5)产率计算，成本核算：总收率达73.8%3优缺点评价第一种合成方法：反应过程简单，易操作，产率高，但反应时间较长。第二种合成方法：本工艺以腈乙基二苯甲酮为原料，经碱性条件下水解得酮洛芬反应时间从10h缩短为1h，副反应少，原料转化率高，产品收率达温度过低反应速率偏低，反应时间过长，能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成（高于150℃就有明显的副产物生成）溶剂对该反应有着重要的影响乙二醇溶解性及反应性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产。第三种合成方法：新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的CH3I,CH3Br,(CH3)2SO4等甲基化试剂,副产物少,有利于产物的分离纯化;同时避免了CH3I,CH3Br,(CH3)2SO4的剧毒性,反应条件温和,改善了工作环境;以3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经Friedel-Crafts反应、a-单甲基化,水解3步反应制得酮洛芬,合成路线短、收率高、操作简单等优点,适合大生产。总体来说第三种合成方法较好。4酮洛芬的红外表征图谱在酮洛芬红外光谱中在1600-1700/cm有二重峰为酮洛芬的N-H伸缩振动区对硝基苯乙酮乙二醇保护苯乙腈缩合铁，盐酸脱保护亚硝酸钠重氮脱氨Darzen反应洗涤，干燥，纯化有机合成设计75参考文献[1]陈芬儿，张文文.酮洛芬的合成[J].中国医药工业杂志，1991，22(8):334-335.[2]陈芬儿，张文文,董恩莲.酮洛芬的合成改进方法[J].中国医药工业杂志，1992,23(7):290-292.[3]余红霞，郭峰，陈芬儿..酮洛芬的合成改进方法[J].中国医药工业杂志，1992,13(2):97-98.[4]吕布，汪永忠，李颖.酮洛芬的合成改进方法[J].中国药物化学杂志，2000,10(2):127-128.[5]胡钊侠.酮洛芬的合成新工艺：CN，1143624[P].1997-02-26.[6]万江陵，冯秀梅，陈芬儿.羟基缩合法合成酮洛芬[J].华西药学杂志，1996,11(4):221-222.