雷诺嗪的合成工艺改进

雷诺嗪的合成工艺改进摘要目的:对抗心绞痛药雷诺嗪现有合成工艺进行改进。方法:以2,6-二甲基苯胺为起始原料,经过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应合成产品雷诺嗪。结果:产品总收率为51.9%,其化学结构经1HNMR、MS、IR确证,HPLC法检测纯度达到99.2%。结论:该工艺反应条件温和,收率较高,操作简便,易于工业化生产。关键词雷诺嗪;合成;工艺改进雷诺嗪(Ranolazine),化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2,6-二甲苯基)氨甲酰甲基]哌嗪,由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药[1],雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率,从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗,临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。1合成路线设计雷诺嗪的合成主要有两条路线[2,3]。路线1(见图1):以2,6-二甲基苯胺与氧乙酰氧发生酰化反应,得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺(1);以愈创木酚与环氧氯丙烷缩合反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3),再经哌嗪取代,环氧基开环,产物(5)与(1)缩合、成盐,得雷诺嗪。路线2(见图2):将化合物(1)与哌嗪进行缩合,缩合产物[(2,6-二甲苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)进行环加成反应,成盐,得产品雷诺嗪。通过实验比较发现,制备终产品雷诺嗪最终的两个中间体(路线1中(1)和(5),路线2的中(2)和(3))的纯度对其的质量有较大影响,如果上述中间体的纯度不佳将影响雷诺嗪的纯度,产品需经柱层析或重结晶等手段进一步纯化,给制备带来不便。路线2中间体(2)、(3)可以分别使用重结晶和蒸馏的手段对杂质进行很好的控制,合成雷诺嗪不需要进一步纯化就可以使纯度达到99%以上,反应操作简便。而路线1所需中间体(1)和(5)的纯化比较困难,得到的产品纯度只有98%,需要再纯化,操作较繁。因此选择路线2作为合成路线,并对其关键步骤进行工艺改进,改进后反应条件温和,总收率较高。2实验仪器WC-1型显微熔点仪,温度未经校正;NicoletImpact410型红外光谱仪(溴化钾压片);BrukerDMX-500型核磁共振仪(TMS为内标);ShimadzuGC-MS/QP5050A仪。3实验方法3·1N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)的制备在100mL三颈瓶中,加入2,6-二甲基苯胺6·1g(0·05mol),乙酸乙酯10mL,1·0mol·L-1碳酸氢钠50mL,室温搅拌,滴加2-氯乙酰氯7·3g(0·065mol),滴毕反应1·5h,有白色固体析出,过滤,真空干燥,得白色固体N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺(1)9·2g,收率93·2%,mp145~147·5℃。3·2[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)的制备在100mL三颈瓶中,加入无水哌嗪10·3g(0·06mol)和乙腈30mL,搅拌,加热至60℃,滴加N-(2,6-二甲基)苯基氯乙酰胺(1)7·90g(0·02mol)与30mL乙腈配成的溶液,滴加完毕后,60℃搅拌反应3h。减压浓缩,得淡黄色油状物,加入二氯甲烷和水,分液,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,乙醚重结晶,得白色晶体[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)7·40g,收率74·8%,mp110~111·5℃。3·31-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)的制备在250mL三颈瓶中,搅拌加入47·1g(0·38mol)愈创木酚,4·0mol·L-1氢氧化钠100mL(0·36mol),二氧六环90mL,冷至室温后加入四正丁基溴化铵1·0g,滴加环氧氯丙烷52·8g(0·57mol),滴完后,加热至50℃反应2h。分出有机层,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得浅黄色液体,减压蒸馏,收集92~96℃/6mmHg的馏分,得无色透明液体1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)60·0g,收率87·6%。3·4雷诺嗪(4)的制备在150mL茄形瓶中,加入[(2,6-二甲基苯基)氨甲酰基甲基]哌嗪(2)2·47g(0·01mol),异丙醇20mL,甲苯40mL,室温搅拌,固体溶解后加入1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)2·16g(0·012mol),加热回流反应2h。减压浓缩,残余物加入丙酮溶解,冰浴冷却,滴加饱和的盐酸甲醇溶液2·5mL,析出白色固体,抽滤、干燥,得白色固体雷诺嗪盐酸盐(4)3·63g,收率85·0%,mp223·5~225℃,纯度99·2%(HPLC法)。4波谱鉴定IR(KBr,cm-1):3390(O-H),3174(N-H),2625-2252(N+-H),1693(C=O),1593,1507(Ar);1HNMR(DMSO,δ):2·10(s,6H),3·31(s,4H),3·44(d,2H),3·61(s,4H),3·80(s,3H,OCH3),3·82(s,2H,COCH2),4·04(m,2H),4·45(m,1H),6·94-7·16(m,7H,Ar-H);MS(m/e):427。5结果与讨论5.1在愈创木酚与环氧氯丙烷合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二噁唑和水作溶剂溶解性差、难处理的缺点,并采用正交试验法考察了不同相转移催化剂,如:四正丁基溴化铵、PEG-400、苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、18-冠醚-6等在此反应中的作用,最后选择价格低廉且效果较好的四正丁基溴化铵为催化剂,温度50℃,反应时间2h为最佳反应条件,收率达到87·6%,比文献[2]提高20%;在无水哌嗪与N-(2,6-二甲基)苯基氯乙酰胺(1)缩合反应中,选择乙腈为溶剂克服了文献中以乙醇为溶剂溶解性不好的缺点,收率74·8%(文献[2]为35%)。5.2相转移催化反应在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)反应中,加入相转移催化剂三甲基十六烷基溴化铵其收率(70.2%)远远高出不加入催化剂时的收率(40%).该步反应文献[3]中没有收率报道.5.3以邻甲氧基苯酚为原料,合成1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷(3)的反应中,选择二氧六环为溶剂,克服了文献中以二嗯唑作溶剂溶解性差、难处理的缺点。通过使用过量的环氧氯丙烷,并加入相转移催化剂TBAB,使反应时间由文献的5h缩短为2h,并使收率由文献[4]的25%提高到63%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次利用,大大降低了合成成本。在第二步1-〔2,6-二甲苯基〕胺基羰基甲基哌嗪(2)的合成反应中,选用乙腈作为溶剂,加入过量的无水哌嗪,抑制了主要杂质双取代副产物的生成,为得到纯度较好的成品提供保障。由化合物(2)和(3)缩合制备雷诺嗪游离碱后,未经分离直接“一勺烩”成盐,得到目标物雷诺嗉盐酸盐,简化了操作,经HPLC测定含量达98.5%,经重结晶后的成品纯度可达到99%以上。此工艺操作简单,反应条件温和,适合于工业化生产。5.4在制备1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷（3）时,我们分别尝试了两种相转移催化剂:PEG-400和TAB,比较后发现加入TAB后的收率比加入PEG-400后的收率高20%。在制备2-氯-N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺（1）时，文献[3]中用三乙胺做碱催化剂，容易使产物的颜色变深，并伴有黑色碳化产物。用无水碳酸钠则无这种现象并可以达到较好的催化效果。5.5以邻甲氧基苯酚为原料，通过使用过量3～4倍的环氧氯丙烷，使反应时间由文献的3h缩短为1h；通过控制环氧氯丙烷加料是时反应液的温度等操作，将3-（2-甲氧基苯氧基）-1，2-环氧丙烷[3]的收率由文献[4]的25%提高到67%,同时回收的环氧氯丙烷还可以再次使用,大大降低了合成成本。在合成N-(2,6-甲氧基苯基)哌嗪乙酰胺(2)和雷诺嗪二盐酸盐（4）的过程中,采用毒性较小、廉价的乙醇代替极性较大的甲醇和价格较高的DMF。在由化合物(3)和(2)缩合制备雷诺嗪游离碱后未经分离直接成盐，得到目标物雷诺嗪盐酸盐，简化了后处理，更适合于工业化生产。参考文献[1]陈明宝·新型调节心肌代谢药物雷诺嗪的研究进展[J]·贵州医药,2006,30(1),89-90·[2]KlugeAF,ClarkRD·Cardioselectivearyloxy-andarylthio-hydroxypropylene-piperazinylacetanilideswhichaffectcalciumentry:US,4567264[P]·1986-01-28·[3]Kluge,ArthurFrederick;Clark,RobinDouglas;Strosberg,ArthurMartin;Pascal,JeanClaude;Whiting,RogerLewis.Cardioselectivearyloxyandarylthiohydroxypropylpiperzinylacetanilideswhichaffectcalciumentry[P].EuropeanPatent:126449,1984.[4]McaroonJ,ClarkRD,KlugeAF.,eta1.Synthesisandan-tihypertensiveactivityofaseriesof8-substituted1.Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones[J].JMedChem,1981,24(11):1320~1328.[5]AllelyMC,AlpsBJ.TheefectsofthenovelantianginalcormpoundRS43285onmyocardialconductionintheanesthetizeddog[J].BrJPharmaco,l1988,93(2):375~382.[6]苗佩宏,徐江平.新型抗心绞痛药雷诺嗪的研究进展[J].国外医学药学分册,2003,30(4):197[7]ChandlerMP,SztanleyWC,MoritaH,etal.Short-termtreatmentwithranolazineimprovesmechanicalefficiencyindogswithchronicheartfail-ure[J].CricRes,2002,91(4):278[8]ZacharowskiK,BlackburnB,ThienmermannC.Ranolazine,apartialfattyacidoxidationinhibitor,reducemyocardialinfarctsizeandcardictroponinTreleaseintherat[J].EurJPharmacol,2001,418(1-2):105[9]Agai-Csongoreva,GvizurTibor,HarsanyiKalman,etal.Processforpreparationofpiperazinederivatives.EP483,932May.06,1992