长期使用质子泵抑制剂的不良反应

△基金项目：四川省科技厅项目（编号：2015SZ0123）*通讯作者:王一平Email:1、投稿杂志？按照稿约修改格式，包括中英文的字体大小等。2、确定作者。补充单位科室等。3、我在此稿做了少许修改，所以你就在这一稿上修改。4、最后修改好发给我。《医学综述》第一作者简介：马一菡（1992-），女（汉），四川南江，硕士专业学位，住院医师，消化道早癌，消化系统疾病，四川省成都市国学巷37号四川大学华西医院消化内科，15802822469,[e-mail]。长期应用质子泵抑制剂的不良反应马一菡，罗斌阳，杨锦林，王一平**通讯作者（四川大学华西医院消化内科，四川成都610041）项目支助：四川省科技厅科技支撑项目编号2015SZ0123[摘要]质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制剂，直接作用于位于胃粘膜细胞腔侧的质子泵，从而抑制H+的分泌，可最直接和最有效地抑制胃酸产生。PPIs主要用于治疗酸相关性疾病，其不良反应轻微，副作用小，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物，特别是对于胃食管反流、顽固性溃疡的患者，更有大剂量长期使用趋势。但随着PPIs的大量广泛应用，越来越多的学者发现，长疗程（＞1年）、长期超剂量（＞1.75倍标准剂量）使用PPIs可能会导致多种严重不良反应，如引起低镁血症、骨质疏松、维生素B12缺乏、贫血、肺部及肠道感染、增加息肉形成风险等。因此我们必须关注长期应用PPIs可能对人体产生的影响，严格掌握用药指证及疗程。[关键词]质子泵抑制剂；长期使用；不良反应△基金项目：四川省科技厅项目（编号：2015SZ0123）*通讯作者:王一平Email:Adversereactionsoflong-termuseofprotonpumpinhibitorsMAYi-han,LUOBin-yang,YANGJin-lin,WANGYi-ping*.DepartmentofGastroenterology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China【Abstract】ProtonPumpInhibitors（PPIs）asH+-K+-ATPaseinhibitorcandirectactonprotonpumpwhichonthecavitysideofgastricmucosalcells,thusinhibitingthesecretionofH+.Itcanmostdirectlyandeffectivelyinhibittheproductionofgastricacid.PPIsaremainlyusedinthetreatmentofacidrelateddiseasebecauseofitsminoradversereactionsandsmallsideeffects.Inthelastdecade,It‘swidelyapplicatedtoclinical,especiallyforpatientswithgastroesophagealreflux,refractoryulcers,andwhohavetendforlargedoseorlong-termuse.ButwiththeextensiveapplicationofPPIs,moreandmorescholarsfoundthatthelongperiodoftreatment(1year)andlong-term(1.75timesstandarddoses)overdosageusingPPIsmayleadtoavarietyofseriousadverseevents,suchashypomagnesaemia,osteoporosis,deficiencyofvitaminB12,anaemia,lungorintestinalinfection,increasedriskofpolypsformationandsoon.Sowemustfocusonlong-termuseofPPIsmayimpacthuman’sbodyandstrictlygraspthemedicalevidenceandcourseoftreatment.质子泵抑制剂（ProtonPumpInhibiters，PPIs）即H+-K+-ATP酶抑制剂，直接作用位于胃粘膜细胞腔侧的H+-K+-ATP酶，使H+分泌减少，可直接、有效地抑制胃酸形成。PPIs主要用于治疗酸相关性疾病，例如胃食管反流、消化性溃疡、糜烂性胃炎等。常用的PPIs制剂包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。质子泵抑制剂应用广泛，一直被认为是安全及有效的。但随着PPIs的大量广泛、长期的应用，与之相关的不良反应报道逐渐增多，如引起低镁血症、骨质疏松、维生素B12缺乏、贫血、肺部及肠道感染、增加息肉形成风险等。下面就将长期使用PPIs的不良反应做一综述，旨在为临床使用PPIs提供帮助。1影响物质吸收1.1PPIs与低镁血症镁是人体细胞内的主要阳离子，对各种生理活动起着重要作用，如对神经活动的控制、神经肌肉兴奋性的传递及心脏激动性等方面均有重要作用。人体正常血镁浓度为0.70—1.10mmol/L，轻中度的低镁血症患者可无明显症状或症状不特异，如食欲减退、震颤、抑郁等，严重低镁血症（0.5mmol/L）患者可出现肌肉痉挛、心律失常、惊厥甚至死亡等。最早在2006年报道两例PPIs导致低镁血症的病例[1]，此后相关文献报道逐渐增多。Wisit[2]对二者之间关系进行了Meta分析，结果发现PPIs的使用与低镁血症的发生呈显著相关性。Simone[3]则指出年龄大于50岁、使用PPIs超过一年者发生低镁血症的频率较高，而在使用其他抑酸剂如H2受体拮抗剂（H2ReceptorAntagonist，H2RA）的患者中并未出现明显的低镁血症。目前尚未有文献指出PPIs的使用剂量与低镁血症相关。PPIs致低镁血症的机制也尚不明确。学者Chan等[4]指出镁离子是通过肠道上皮细胞TRPM6/7通道蛋白转运和吸收的，并通过肾脏排出，而在使用PPIs导致低镁血症的患者中，其肾脏对镁离子的排泄也是下降的。由此可推断出PPIs所致的低镁血症不是通过增加肾脏排泄引起的，可能是长期使用PPIs引起肠道pH值改变，降低了肠道TRPM6/7通道蛋白对镁离子的亲和力，减少了Mg+的转运吸收。美国FDA曾于2011年发布安全警告：长期（1年）使用PPIs处方药可能增加低镁血症风险。因此，建议使用PPIs时严格控制用药疗程，对于必须长期（＞1年）使用PPIs制剂者，建议监测血镁浓度，重视可能出现的低镁血症症状，如果出现补充镁剂仍无法纠正的低镁血症，应及时停用PPIs，或改用H2受体拮抗剂。1.2PPIs与铁吸收障碍食物中的铁(包括血红素铁和非血红素铁)大多为三价铁，三价铁离子需要在胃内PH3时在胃酸的作用下还原为二价铁离子从而达到最佳吸收。长期使用PPIs制剂，抑制胃酸分泌，胃酸水平下降将影响三价铁离子的还原。铁是合成血色素的重要原料之一，长期铁的吸收障碍最终可能引起缺铁性贫血。一份病例报告[5]报道了一位胃食管反流病患者在服用雷贝拉唑的过程中产生了缺铁性贫血，使用铁剂替代治疗后并没有明显改善，但在停用雷贝拉唑改用法莫替丁之后，贫血在三个月内得到了治愈。另一项回顾性队列研究[6]则发现服用PPIs超过一年者，其血红蛋白、血细胞比容均有明显下降，其中约20%患者血红蛋白下降≥1.0g/dL，血细胞比容下降≥3%。虽然PPIs是否会导致缺铁性贫血尚无明确定论，但仍有强烈的证据表明长期服用PPIs可能会导致铁缺乏，而这种缺乏无法用铁替代治疗得到改善，所以在长期使用PPIs的患者中，当存在缺铁或贫血的证据且不能用其他原因解释时，建议慎重考虑是否继续使用质子泵抑制剂或者换用H2受体拮抗剂。1.3PPIs与骨质疏松及骨折人体中的钙主要以离子状态在小肠中被吸收，酸性环境有助于钙的吸收过程。长期使用PPIs将导致胃内胃酸水平低下，影响了钙的吸收从而引起低钙血症。当血钙水平下降，机体产生自我调节，甲状旁腺素分泌增加促使破骨细胞活跃、成骨活动减弱，长期如此将会引起骨质疏松并增加骨折风险。实际上，针对使用PPIs制剂是否会导致骨质疏松的研究，结果并非一致。有研究[7]发现：与使用H2RA相比，使用质子泵抑制剂的患者，其骨折的风险增加，尤其以髋部和脊柱为甚。但也有研究[8]对PPIs与骨折之间的时间-效应关系与剂量-效应关系进行了分析，并指出短期（＜3月）使用PPIs、使用剂量大于1.75限定日剂量（DefinedDailyDosage，DDD）会使骨折风险增加，而长期（＞1年）使用PPIs与短期相比，其相对危险度反而下降。其文中所指1DDD相当于口服奥美拉唑20mg、泮托拉唑40mg、兰索拉唑30mg、雷贝拉唑20mg、埃索美拉唑30mg。骨代谢是一个相对缓慢的过程，PPIs通过影响钙的吸收对骨骼产生影响必定需要经过一段较长的时间，但该研究结果却提示使用PPIs的时间越长，对引起骨折风险的相对危险度反而下降，出现这一结果的具体机制尚不清楚，可能存在其他机制直接影响骨的代谢与矿化。最新的一篇纳入了244109例骨折患者的Meta分析[9]则指出：短期（＜1年）与长期（＞1年）使用PPIs制剂均增加骨折风险，但二者之间差别无统计学意义。该研究再次提示我们使用PPIs与骨折风险的增加之间不确定存在时间-效应关系，应深入探讨是否存在其他机制直接影响骨代谢。美国FDA于2011年发布安全警告：使用PPIs会增加骨折的风险，建议一年内使用PPIs制剂不要超过三个疗程（一个疗程为14天），并承认尚需更多的数据来证实这一点。因此，对需要使用质子泵抑制剂的患者，尤其是老年人及儿童等对钙需求量较多、骨折风险高的人群，建议在使用PPIs时监测血钙、PTH、骨密度等指标并严格控制PPIs的使用疗程，综合考虑其他多种因素，以便及时发现可能存在的低钙血症及骨折风险，最大力度地减少因药物使用而导致的骨折发生。1.4PPIs与维生素B12的缺乏食物中的维生素B12常与蛋白质结合而存在，其需要在胃酸和胃蛋白酶的水解作用下才能与食物蛋白分离，然后在内因子的协助下在回肠末端被吸收。长期应用PPIs，使胃酸水平下降，影响维生素B12与蛋白质的分离，最终导致维生素B12在回肠末端吸收减少。长期维生素B12缺乏患者可能会出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变。有研究[10-11]指出长期应用（＞10个月）质子泵抑制剂会引起维生素B12缺乏的可能性增加，但各项研究的证据强度均不足。也有学者[12]发现长期（＞3年）使用PPIs与维生素B12之间没有明显关系。因此，临床上关于二者之间的关系仍存在争议，并没有统一的结论，但若使用PPIs的患者出现巨幼细胞性贫血或神经脱髓鞘改变，排除其他因素后，应考虑到为PPIs所致的可能性。1.5PPIs与维生素C的关系一项临床试验[13]测定了14例幽门螺杆菌（HelicobacterPylori，HP）阳性和15例HP阴性志愿者仅服用奥美拉唑40mg/d共四周前后的血维生素C浓度，结果显示两组志愿者血维生素C浓度均有下降，Hp阳性组下降更明显。这提示PPIs的使用可能会影响维生素C在体内的吸收，而HP感染会加重这一过程。另有学者[14]得出了同样的结论：PPIs的使用可以使血维生素C浓度下降，尤其在Hp感染者中更明显。其中的机制可能与PPIs所致的低酸环境会降低维生素C的稳定性，使其吸收减少，Hp产生的尿素酶及其他多种有毒物质使胃内酸度进一步下降可能是其加重这一过程的原因。维生素C的缺乏可能会导致机体的免疫力下降，严重者可能导致坏血病。虽然尚无报道PPIs的使用会导致严重的维生素C缺乏，但仍应警惕PPIs的使用可能导致的维生素C水平下降，并根据患者病情酌情补充维生素C。2引起相关感染性疾病