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发布日期20061120栏目化药药物评价非临床安全性和有效性评价标题长期毒性试验高剂量设计的一般考虑作者王海学张若明彭健部门正文内容审评五部王海学张若明彭健长期毒性试验的高剂量设计一直是毒理学研究中比较困惑的问题。该剂量水平设计需遵循毒理学的常规研究目的，但同时也要结合临床试验目的和具体情况来考虑。本文总结了长期毒性试验高剂量设计的总体考虑，为研发和评价工作者提供更为合理的设计思路和评价方法。一、长期毒性试验高剂量设计的基本原则1.从长期毒性试验的目的来看，高剂量应充分暴露受试物的毒性反应，包括毒性的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等，提供临床试验中需重点监测的安全性指标。因此毒性试验中应尽量提高给药剂量，以充分暴露受试物的潜在毒性反应。2.从临床试验目的来看，高剂量可以提示出现某一严重毒性的剂量与有效剂量（建议用暴露量来表示）间有多大的窗口，从而评估临床研究的安全性风险，少数情况下也可为临床试验起始剂量设计提供支持。3.长期毒性试验高剂量设计也要考虑可行性和临床研究目标。对于毒性相对较小的药物，需考虑给药量、给药成本、动物敏感性、临床拟定用药量、拟用临床适应症、同类药物的临床用药量和不良反应等信息。但试验中动物暴露量应高于人体最大暴露量的合理倍数。总之，长期毒性试验的高剂量应尽量提高药物体内暴露量（结合毒代动力学研究），以暴露其毒性及其毒性靶器官，甚至出现少量试验动物的死亡。高剂量设计在满足毒理学研究目的前提下，尚需结合临床研究的实际需要，品种具体特点，人体与动物间安全性评价的相关性等来考虑，以尽可能设计出合理的长期毒性试验高剂量。二、长期毒性试验高剂量设计的阶段性长期毒性试验的高剂量设计是一个分阶段的过程，随着临床开发阶段的推进，需用不同给药期限的长毒试验来分别支持各期临床研究，此时长期毒性试验中动物能耐受的高剂量往往可能会随着给药期限的不同而发生改变。早期的长期毒性试验高剂量应参考药效学剂量、急性毒性试验结果、临床拟定剂量等综合考虑，研究结果尽可能观察到动物的严重毒性或死亡。后续的长期毒性试验高剂量应密切结合已有毒性试验结果和临床试验中用药方案（如dose-finding研究的剂量设计）来考虑，为临床研究服务。三、长期毒性试验高剂量设计的几种参考方法：长期毒性试验高剂量设计目的明确后，在具体剂量设计中可参考以下方面来进行量化：1.药效学剂量：根据人和动物的等效剂量比值，按一定倍数设计。2.急性毒性剂量：可根据大鼠急性毒性试验LD50或LD10来考虑高剂量，犬可用大鼠试验的一半剂量。3.药代动力学/毒代动力学：根据最佳有效浓度（从体外和动物试验所得）来设计高剂量，高剂量下体内暴露量应高于最佳有效浓度的20倍左右，以尽可能地充分暴露其毒性。毒性试验中应通过考察毒性特征和动力学特征来进一步确证，如有无药物的吸收饱和、非线性动力学。后续的长期毒性试验中动物暴露量应高于人体暴露量的合理倍数，并结合受试物的具体情况和临床开发目的等来考虑。4.拟定临床用药剂量：若有类似化合物的临床试验信息，可考虑将高剂量设计为临床用药剂量的合适倍数（通常至少为50－100倍）。此外，长期毒性试验也可能是在获得部分临床试验数据后进行的非临床研究，因此可根据临床试验中的暴露量进行设计。5.预实验：根据新药初期毒性试验的毒性反应性质和程度，不同的给药期限（用药方案），逐步探索出不同阶段长期毒性试验的高剂量。预试验方法是对长期毒性试验高剂量选择的直接证据。必须指出的是，上述计算方法仅仅是一种估算，试验过程中剂量设计难免出现失误（即使是进行了预实验），可能因此需要调整剂量重新进行长期毒性试验。四、结语长期毒性试验高剂量原则上应尽可能暴露其毒性及性质，同时需结合临床试验的实际需要，为临床试验提供安全性信息，特别是I期临床耐受性研究。设计中应同时兼顾必要性和可行性。可根据药效学、急性毒性、药代/毒代、临床需要等综合考虑高剂量的设计，但预试验是验证计量设计合理性的有效手段。长期毒性试验高剂量设计应体现分阶段的思路，逐步探索出符合毒理学研究目的和临床研究需要的合适剂量水平。备注