长QT和短QT综合征研究进展

长QT和短QT综合征研究进展首都医科大学附属北京朝阳医院作者：杨新春石亮遗传性心律失常是一组以恶性室性心律失常为主要临床表现,不伴有心脏结构异常的疾病,其中心源性猝死（SCD）是其最严重的临床表现。在猝死复杂的病因中，SCD占猝死的80％，在青少年人群中发生的猝死，遗传性心律失常是常见原因。分子生物学及基因组学等研究进展，对心律失常基因机制有了长足的认识。以下就遗传性长QT综合征、短QT综合征的研究及进展作一综述。1长QT综合征长QT综合征（longQTsyndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP）、晕厥和猝死的一组综合征。常染色体显性遗传是LQTS最常见的遗传形式，称为Romano-Ward综合征（RWS）。已知至少12个基因上的杂合突变可导致RWS。其中6个基因编码钾通道，并且大多数已知突变都发生在钾通道基因上。RWS中的其他突变基因包括4个编码或调控钠通道的基因和1个编码钙通道的基因。常染色体隐性遗传则是罕见的遗传形式，这种LQTS伴发先天性耳聋，称为JervellandLange-Nielsen综合征（JLNS）。JLNS由钾通道的基因突变导致，根据致病基因的不同，JLNS可被分为两种亚型——JLN1和JLN21.1临床表现LQTS一般表现LQTS常见临床表现有反复发作的先兆晕厥、晕厥、惊厥、抽搐和猝死，除此之外，还可表现为胸背痛、胸闷、心悸、头晕和黑朦等；LQT1患者通常因运动，特别是游泳诱发心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）。在所有因游泳诱发心脏事件的LQTS患者中，LQT1占99％。而在LQT2患者的心脏事件中，仅13％发生在运动时，大部分由情绪应激诱发。突然的声音刺激对LQT2患者极其危险。在LQT3患者中，猝死通常发生在睡眠中。张莉等最终确认了10种特异的ST-T复极波波形，其中包括4种LQT1的，4种LQT2的和2种LQT3的。LQT1的婴儿表现为一种独特的ST-T波波形，被定义为婴儿型ST-T波。成人LQT1患者典型ECG的特征为基底部宽大，迟发出现或正常出现（最常见）的形态正常的单形性T波。LQT2的特征性标志是双峰T波。双峰T波可显著也可不显著。有时胸前导联V2～V3的双峰T波的第二部分可与U波融合。有时双峰T波极不显著，仅表现为T波尖端变平或变圆滑。LQT3中，以延迟出现的高尖/双相性T波最为常见。大多数LQT1～3突变患者均可有典型的ECG表现，然而复合突变患者ECG表现常不典型。ATS1（LQT7）患者也有特异的ECG表现。大多数KCNJ2突变携带者表现为异常的T-U波，其特征为T波下降支终端延长，宽的T-U连接处，双相和增大的U波。此外，频发的室性期前收缩（PVCs）二联律和双向性室性心动过速（VT）在AST1中也比较常见。有趣的是，ATS1患者的室性心律失常都只起源于左室。大多数LQTS的心律失常表现为“全或无”形式，其标志性表现是TdP。在长QT情况下，各种原因导致的心室不均一性复极和/或早期/延迟后去极化（EAD、DAD）均可诱发TdP。TdP最常见的ECG表现包括：心律失常发生前最后一次窦性心搏时QT间期显著延长（间歇依赖性，pause-dependent）；进行性QRS波群围绕假想基线扭转，每隔10～12次心搏（150～300bpm）发生180度扭转，每一个窦性心动周期中QRS复合波振幅按正弦波方式改变。在LQT1患者中，突发强烈的的肾上腺素能刺激可导致TdP。大多数病例中TdP维持时间较短，可自行终止，因此可能不被察觉。然而，它有反复复发的倾向，可导致晕厥。当TdP恶化为心室颤动后，会导致心脏骤停或猝死。1.2诊断标准LQTS的诊断标准LQTS的ECG以QT间期延长、ST-T易变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速以及发作性晕厥、心脏性猝死为特征。临床上诊断通常采用1993年国际LQTS协作组的评分标准，包括有家族史、不明原因的晕厥和心电图的异常，见下表。注:≤1分，LQTS诊断可能性小；2～3分，LQTS的诊断临界型；≥4分，LQTS诊断可能性大。1.3遗传学研究从90年代初开始，一系列里程碑式的研究奠定了遗传性LQTS的分子遗传学基础。RWS至今已有12个基因亚型（见表4）。从这些数据我们可以看出，75％左右的已知基因型是LQT1和LQT2，要加上LQT3，就几乎接近90％了。LQT1是RWS中最常见的基因型，由KCNQ1基因突变导致，目前已发现250多种突变类型。KCNQ1基因编码电压门控钾通道的α亚基。该钾通道在多种细胞上表达，包括心肌细胞和内皮细胞。在心脏中，KCNQ1蛋白与KCNE1蛋白组合成Kv7.1，形成缓慢激活延迟整流钾电流IKs。大多数突变是单个核苷酸的改变，导致通道蛋白中的单个氨基酸替换（错义突变）。LQT1的突变具有负显性（dominant-negative）与功能丧失的特点。其次，IKs是肾上腺素能敏感性钾电流，所以LQT1患者中的心脏事件往往由体力应激诱发，特别如潜水或游泳。运动可加重QT间期的延长。因此正如预期的那样，LQT1患者对β阻滞剂的治疗反应非常好。LQT2是RWS中第二常见的基因型，由KCNH2即人ether-a-Go-Go-相关基因（hERG）突变导致。此基因编码Kv11.1通道的α亚基，此通道与心脏中的快速激活延迟整流钾电流（IKr）相关。KCNH2突变导致Kv11.1通道的功能丧失。不同的突变通过不同的机制导致通道功能障碍。这些机制分别为：干扰Kv11.1通道的合成（1类）、运输（2类）、门控（3类）、离子通透（4类）、和通过无义介导的mRNA降解作用使包含提前终止密码子的mRNA降解（5类）。其中第2类机制（干扰Kv11.1通道运输从而导致到达细胞膜的通道蛋白减少）是导致hERG功能障碍中最常见的机制。LQT3比LQT1和LQT2少见，由SCN5A基因突变导致。SCN5A基因编码INa相关Na通道（Nav1.5）的α亚基（此α亚基构成了Na通道的孔道）。此电压门控Na通道是一种跨膜蛋白，形成与心电活动中去极化相关的快速内向钠电流INa。这种Na通道在正常心律的启动、传播、维持中起重要作用，同时还可产生动作电位晚期的去极化电流，从而延长了动作电位时程（APD）。产生这种晚钠电流的原因是Na通道不能保持其失活状态，发放了一个不该产生的显著内向电流。LQT4比较少见，由编码锚蛋白B（ANKB）的基因突变导致。相比于LQT1、LQT2和LQT3，LQT4的表型不具有特异性，QT间期延长也不是其标志。因此LQT4应被更准确的称为ANKB综合征。锚蛋白是一种衔接蛋白，与多种离子通道蛋白连接在一起，如Cl-/HCO-3交换器、Na+/K+-ATP酶、电压敏感性钠通道，Na+/Ca2+交换器（NCX，或称INa-Ca）和钙释放通道[由三磷酸肌醇（IP3）或兰尼碱（ryanodine）受体介导]。ANKB突变干扰了这些通道的正常功能，导致LQT4广泛的ECG表型，主要有病态窦房结综合征、心房颤动、T-U异常和运动诱发的室性心律失常。大部分LQT4患者并无QT间期延长的表现。LQT5是由KCNE基因家族的KCNE1突变引起。KCNE1编码minK——Kv7.1通道的β亚基，其与α亚基结合共同形成IKs通道。KCNE1是一个调节基因，其基因产物可调节Kv7.1通道的功能。KCNE1突变导致了IKs功能丧失，因此减小了外向钾电流从而造成复极延迟。LQT6是由KCNE基因家族的第二个成员KCNE2突变引起。KCNE2编码minK基因相关肽（MiRP），其与hERG蛋白共同组成了Kv11.1通道。与其他KCNE亚型相似，KCNE2也是一个调节基因。因此MiRP突变导致了hERG的功能丧失，减低IKr从而延长了QT间期。KCNE2也可影响Kv7.1的生物物理学性质。LQT7也称1型Andersen-Tawil综合征（ATS1），由KCNJ2突变引起。KCNJ2编码Kir2X通道中的Kir2.1亚型的α亚基，Kir2X通道负责内向整流钾电流IK1。基因转录和蛋白质翻译研究表明，Kir2.1是人类心室Kir2X通道中数量最多的亚型。IK1在复极化末期和维持静息电位中起主要作用。KCNJ2突变通过负显性机制影响了Kir2.1通道的正常功能。ATS1的特征性ECG变化是U波明显和QU间期延长。因为大多数ATS患者并无QT间期延长，所以或许LQT7应被更准确地称为长QU综合征。ATS1患者通常身材矮小伴面部畸形，如耳位低下、小下颌。这种面部畸形是ATS的特征性表现，提示Kir2.1在生长发育的信号转导中起主要作用。约50％的患者有周期性麻痹，其中以低钾型最为常见。LQT8也被称为Timothy综合征（TS），是由CACNA1C突变引起的一种少见的LQTS。CACNA1C编码电压门控钙通道的α亚基，此通道负责L型钙电流。Splawski等报道了两种TS的亚型。1型TS（TS1）是由外显子8a上的错义突变（G406R）导致，此突变位点与8号外显子的选择性拼接（alternativesplicing）有关。大多数TS1儿童的遗传特点为新发突变；然而在一个病例中，发现患儿的亲代为嵌合体。TS1患儿表现为多器官功能障碍，包括显著延长的ST段与QT间期、致命性心律失常、并指（趾）、先天性心脏病、免疫缺陷、间歇性低血糖、认知异常和孤独症。因为有多器官功能障碍的并发症，TS1患者平均死亡年龄为2.5岁。2型TS（TS2）在两个无亲缘关系的患儿中找到了CACNA1C基因8号外显子上两种突变，G406R和G402S，这两个患儿均表现为严重的LQTS表型，但无并指（趾）畸形。其中一个孩子还有重度精神发育迟滞和线杆状骨骼肌病（nemalinerodskeletalmyopathy）。功能研究表明G406R突变减缓了通道失活，因此延长了APD；G402S引起通道失活减少，因此产生了持续去极化的L型钙电流。LQT9是由小凹蛋白3（caveolin3,CAV3）基因突变引起。CAV3基因编码衔接蛋白。功能研究表明突变CAV3产生的INa,L是野生型的2～3倍。CAV3的这种功能放大性突变还与婴儿猝死综合征相关。LQT10由SCN4B突变造成。SCN4B基因编码电压门控钠通道四个β亚基中的一个。β亚基通过与α亚基相互作用来改变钠通道的动力学特性。此跨膜蛋白通过链间二硫键与SCN5A相连。此基因突变可导致LQTS。LQT11是由Yotiao蛋白突变导致。Yotiao是一种激酶A锚定蛋白（AKAP）[87]，帮助IKs通道、激酶A（PKA）、磷酸酶1（PP1）形成大分子复合物。干扰此复合物形成的突变会使IKs通道无法对应激作出调节反应，因此可导致死亡。在一个高加索人种的LQTS家系中，研究人员发现了AKAP9基因的一个杂合突变S1570L。LQT12是由互生蛋白（syntrophin,SNTA1）突变A390V引起。它通过激活神经一氧化氮合酶（nNOS）-SCN5A大分子复合物从而导致LQTS。A390V可干扰此复合物结合到nNOS抑制子质膜Ca2+-ATP酶亚型4b（PMCA4b）上，从而解除nNOS被抑制的状态，导致SCN5A的S2亚硝基化，使晚钠电流增加，最终导致钠通道的生物物理学功能障碍，此功能障碍的表现与LQT3一致。这项研究表明通过SNTA1结合的nNOS-SCN5A复合物是钠通道的关键调节器，从而提示SNTA1是LQTS的易感基因。JLNS和其他复合突变导致的LQTS比较罕见。KCNQ1和KCNE1的复合杂合突变或纯合突变均被报道可导致1型JLNS（JLN1）和2型JLNS（JLN2）。这两型一般均伴有先天性耳聋；然而不伴耳聋的复合突变也有报道。据估计，一个以上基因参与导致的LQTS通常有更严重的临床表现，如显著延长的QT间期，与心律失常性猝死高度相关的T波异常。大多数已知的LQTS突变为错义突变。可以预见，在已知的基因上，我们将发现更多的突变；基于这些新发现，LQTS的基因型也会不断增多。值得注意的是