非甾体抗炎药物与上消化道出血及穿孔的风险相关性研究

非甾体抗炎药物与上消化道出血及穿孔的风险相关性研究非甾体抗炎药物(NSAIDs)将提高上消化道出血和胃肠道穿孔(UGIB)的风险。我们通过回顾性对照研究，对不同种类非甾体类抗炎药及其用药方式，与其他独立的危险因素同时展开风险性评估。本研究从英国医学计算机网络中的10万名就诊者中筛选出的1457例UGIB患者为样本。进行相对风险估计,非甾体类抗炎药用药的UGIB风险系数为4.7(95%可信区间,3.5-5.7)。既往UGIB病史是发生UGIB的高风险因素(相对危险度13.5[10.3-17.7])。对任何非甾体类抗炎药来说,大剂量比小剂量的风险要高(7.0[5.2-9.6]和2.6[1.8-3.8])。不同品种的非甾体类抗炎药风险差别很大。阿扎丙酮(23.4[6.9-79.5])和炎痛喜康(18.0[8.2-39.6]的风险最高。其余非甾体抗炎药(布洛芬萘普生,双氯灭痛、酮络芬,消炎痛)的风险基本相同。能导致UGIB的其他危险因素如高龄,消化性溃疡，吸烟,和使用皮质激素治疗或抗凝治疗应谨慎使用非甾体类抗炎药。引言几项研究已经表明人体暴露在非甾体抗炎药物(NSAIDs)罹患上消化道出血、穿孔,或两者皆有(UGIB)的风险是未服用药物者的三至四倍。UGIB的独立危险因素是年龄、饮酒、抗凝、皮质激素治疗，消化性溃疡的历史及并发症。不同品种的非甾体类抗炎药胃肠道毒性的评价比较困难,因为样本通常太小,无法探测有意义的变化,并且某些非甾体类抗炎药只有在某些国家使用。此外,患者的可能接受多种非甾体类抗炎药治疗而需流行病学的研究和解释。我们以英国人群为基础进行了回顾性病例对照研究，通过调节各种非甾体类抗炎药的用法和对照其他的独立危险因素，对UGIB发生风险的相关因素的进行评估。材料和方法在英国有超过400万的注册全科医师(GPs)通过办公电脑应用增值医疗产品（VAMP)(英国伦敦)所提供的服务。这些计算机存储了大量病人治疗信息,很大程度上取代手工记录。GPs以标准方式记录医疗信息的并通过VAMP进行查询(隐藏病人的姓名)。研究组织在在实验设计时可以通过几个基本的标准评估信息的质量，包括病人的统计学资料,医学诊断和就诊,转诊和入院过程。GPs通过计算机制定处方,所有的用药会自动存入病人的记录。该记录包括用药处方、病情描述、就诊情况和入院信息，并以时间为序列被匿名储存，供医学研究调用3。医疗资讯系统的一个鲜明特点是GP被要求为每个药物的疗效进行评估。OXMIS序列注册代码用于登记医学诊断,药物的编码则基于权威的处方药典。双效验证研究表明,超过90%手工医疗记录信息存入GP办公室电脑记录。95%以上新处方药物适应症可以通过计算机查阅。研究开始于1990年1月,结束于1993年2月。1990年1月分GPs在VAMP上登记的1922858人，年龄在25-77岁。对所有人进行随访直到发生UGIB入院就诊、死亡、或者研究期结束。病例监测首先,通过计算机以OXMIS代码搜索到研究期间内发作UGIB4727人。*1013人因为近期酗酒史,食管静脉曲张、肝硬化Mallory-Weiss综合症,凝血功能障碍、癌症发病,或者在就诊前即有UGIB代码,或者怀孕等情况而直接通过计算机排除。其余的3714人经手工查阅完整的个人医疗记录(病历)来进行进一步评估。OXMIS电脑化的验证码基于病人的病例信息记录(除了用药数据之外)分为三大类。第1类：排除。病人出血不是来自上消化道或存在其他排除诊断的依据。第2类为不典型病例。不能排除诊断,但也没有典型的UGIB记录。第3类为确诊病例。在病例中诊断为UGIB或“消化性溃疡”。通过分类状况对计算机信息进行验证,随机选取有医疗记录的76例病人加以确定诊断。第一类的13例中的12例被排除,第二类32例的23例(72%)属于不典型病例。第三类中31例病例全部为确诊病例。因此，我们利用计算机选取第3类病例用于实验研究。最初确定的3714病人通过计算机搜索,被指定为第1类789人,第二类1224人，第三类1701人。第三类中244例有食道出血/穿孔记载的病例在最后的分析中被排除。由此得到一个以住院的日期或转诊日期作为索引时间，有出血、胃、十二指肠穿孔、或消化性溃疡等症状患者的实验样本共1457例。控制选择以试验期间为时间节点内随机选取任意时间任意地区登记在册的10000个数据。将排除或者选入标准纳入淘汰过程。对数回归模型对所有数据进行分析。非甾体类抗炎药的接触史的定义正在服用非甾体类抗炎药：最后的非甾体类抗炎药处方在调查时间的前一个月制定(英国的非甾体类抗炎药处方持续的时间平均为一个月),或者是处方的日期在调查时间之前一个月以上，但治疗时间延长至调查时间。正在用药被细分为单一用药(在调查日期前150天内只应用一种非甾体类抗炎药)和合并用药(在指调查日期前150天应用超过1种非甾体类抗炎药)。将所有非甾体类抗炎药统统纳入研究范围，进行量效分析,其中4种药物有足够的资料按每日剂量的高低分层(表1)。正在用药的持续用药时间由连续处方的次数来定义(处方最大间隔90天)。当自动化处方文件不超过6个月，持续时间被列为“未知”。当最后一次非甾体类抗炎药处方在索引日期前60-31天并且在索引日期前结束疗程，被定义为近期用药。当最后一次非甾体类抗炎药处方为索引日期前150-61天前并计算机记录的治疗持续时间在索引日期前完成。则被定义为既往用药。非甾体类抗炎药处方在索引日期前5个月。则被认为无服药。众所周知，在英国阿斯匹林的使用是的是巨大的。因为不能确定准确数量，在我们的研究中无法估计使用阿斯匹林的风险。我们将处方阿斯匹林的使用作为有关非甾体类抗炎药风险分析中的一个额外的变量。溃疡病史定义通过调用电脑中每位病人整个的病史过程记录、找出溃疡病史。在索引时间之前有UGIB发作可以明确溃疡病史。索引日期前1个月如果没有消化不良，有或无并发症(出血、穿孔)的溃疡诊断，则被判断为无溃疡病史。如果索引日期前1个月有胃肠道症状记录，则诊断为单纯的消化不良。最终,根据索引日期前1个月记录的资料定义有或无并发症(出血和/或穿孔的溃疡病史。结论在1457例UGIB病例中,出血、穿孔发生在胃部的483例，发生在十二指肠的787例，40例合并出血，147例单纯消化性溃疡。64例死亡。261例穿孔。非甾体类抗炎药诱发UGIB的相对风险(表2)正在用药的相关风险是4.7(3.8-5.7)。其中联合用药的相对风险明显高于当单一用药。而近期用药和远期用药的风险则大幅度降低，远期用药和未用药组的风险率相当。加入服用阿斯匹林因素对结果无明显影响。其他的UGIB独立危险因包括高龄,男性性别,吸烟,溃疡史(表2)。非甾体抗炎药的相对风险在四个年龄段是相似的(未显示)。我们对年龄和非甾体类抗炎药使用进行联合评价，60岁或以下不暴露于非甾体类抗炎药作为对照组，60岁以下的暴露在非甾体类抗炎药相对风险2.8(2.5-3.3)。，60岁以上的不暴露于非甾体类抗炎药3.7(2.6-5.4)。60岁以上的暴露于非甾体类抗炎药13.2(10.1-17.1)。各种危险因素交互作用患病的比例为59%(43-73%)6。当前正在服用非甾体类抗炎药的相对风险在女性中比在男性略有升高(5.2[3.9-6.8]和4.1[3.1-5.4])。吸烟的UGIB危险增加了40%(未显示)。讨论本研究证实了使用非甾体类抗炎药与UGIB风险增加独立相关。非甾体类抗炎药增加UGIB风险的发生部位没有明显区别，伴发穿孔的风险远远高于单纯的出血病例。长期或短期暴露于非甾体类抗炎药的UGIB的危险都有提升。对于电脑记录中正在服用阿斯匹林的患者对结论没有较大影响。总的来说,存在显著地量效作用。每日大剂量用药的风险性与疗程长短无关。同样地,当患者从一种非甾体类抗炎药换到另一种，和/或同时应用一种上的非甾类抗炎药时，其风险是单一用药的两倍以上。估计联合用药的风险与单一用药但日给药量较大的风险相当。首次非甾体类抗炎药的排除消化性溃疡病史。两组的临床指标是一样的。值得注意的是，13%的患者和10%的对照出现不典型的的后背疼痛。溃疡病及其并发症有时可能会出现腹痛辐射到后背部。其暗示一部分病人存在隐性症状。不典型的背痛在两组间的流行学的细微差别需要排除混淆纳入控制范围。消化性溃疡的病史不仅仅是UGIB穿孔发生的最重要的危险因素的,也是非甾体抗炎药导致UGIB风险影响的重要帮凶。我们估非甾体类抗炎药的UGIB风险要小于消化性溃疡病史的风险。由于溃疡病史的人发展为UGIB的可能性九倍于其他患者,大大增加了非甾体类抗炎药暴露而导致的风险。消化性溃疡的病史患者应该非常谨慎给予非甾体类抗炎药。我们早已知道在众多药物中，布洛芬的风险最低。大剂量服用比小剂量服用的风险更为显著。因此,服用布洛芬的总体风险很大程度上取决于布洛芬的每日剂量，估计低风险的小剂量用药占研究人群中的大部分(80%)。布洛芬每日用量的最高记录是2400毫克，这在整个样本中仅有2例。在非甾体类抗炎药中风险最高的是阿扎丙酮。我们没有找到任何增加风险的相应临床特征,可以解释风险增加的原因。样本过小而不能准确评价量效作用。7例实验组和4例对照组每天摄入的1200毫克或更少,3例实验组用量大于1200毫克。根据制药商的建议,这样的高剂量应用于急性痛风加重的情况。接近2万人应用阿扎丙酮(与其它非甾体抗炎药相近)与原始资料相同。男性吸烟者，老年人，消化性溃疡的病史,口服皮质激素治疗、抗凝剂和非甾体类抗炎药，UGIB出现的可能性较大。参考文献1HawkeyCJ.Non-steroidalanti-inflammatorydrugsandpepticulcers:factsandfiguresmultiply,butdotheyaddup?BMJ1990;300:278-84.2BolliniP,GarcíaRodríguezLA,PérezGutthannS,WalkerAM.Theimpactofresearchqualityandstudydesignonepidemiologicestimatesoftheeffectofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsonuppergastrointestinaltractdisease.ArchInternMed1992;152:1289-95.3JickJ,JickSS,DerbyLL.ValidationofinformationrecordedongeneralpractitionerbasedcomputeriseddataresourceintheUnitedKingdom.BMJ1991;302:766-68.4PerryJ,ed.Oxmisproblemcodesforprimarymedicalcare.Oxford,UK:OxmisPublications1978.5JickH,TerrisBZ,DerbyLE,JickSS.FurthervalidationofinformationrecordedonageneralpractitionerbasedcomputerizeddataresourceintheUnitedKingdom.PharmacoepidemiolDrugSafety1992;1:347-49.6HosmerDW,LemeshowD.Confidenceintervalsforinteraction.Epidemiology1992;3:452-56.7GriffinMR,PiperJM,DaughertyJR,SnowdenM,RayWA.Nonsteroidalanti-inflammatorydruguseandincreasedriskforpepticulcerdiseaseinelderlypersons.AnnInternMed1991;114:257-63.表1各非甾体类抗炎药的日给药剂量表2:相关UGIB的各种风险因素表3: