重组人促红细胞生成素防治极低出生体质量儿贫血及脑损伤的疗效观察

重组人促红细胞生成素防治极低出生体质量儿贫血及脑损伤的疗效观察王羲之（广州医科大学）[摘要]目的:探讨重组人促红细胞生成素（RecombinantHumanErythropoietin，rhu-EPO）防治极低出生体质量儿贫血及早产儿脑损伤的疗效及临床应用的安全性。方法：将56例早产极低出生体质量儿随机分为对照组26例和治疗组30例。两组患儿均在生后第8天开始给予复方硫酸亚铁叶酸片和维生素E，而治疗组患儿在此基础上使用重组人促红细胞生成素（rhu-EPO），每周750U/kg，分3次皮下注射，共4周。观察两组患儿的血红蛋白、红细胞压积、网织红细胞计数、输血率、输血次数，于纠正胎龄40周时对所有患儿进行新生儿行为神经测定（NBNA），并行脑电图（EEG）和颅脑磁共振（MRI）检查。结果：两组患儿血红蛋白和红细胞压积均下降，治疗组下降幅度较对照组下降的幅度小（P0.01），治疗组网织红细胞计数在治疗后明显上升，与对照组比较差异有统计学意义（P0.01）；治疗组输血例数及多次输血例数均明显低于对照组（P0.05）；治疗组纠正胎龄40周时的NBNA评分较对照组高，两组比较差异有统计学意义（P0.01）。治疗组纠正胎龄40周时脑电图（EEG）及颅脑磁共振（MRI）检查异常率较对照组低（P0.05）。结论：早期应用rhu-EPO能提高极低出生体质量儿血红蛋白、红细胞压积、网织红细胞计数，防治早产儿贫血，同时能改善早产儿脑损伤的预后。[关键词]促红细胞生成素；早产儿；极低出生体质量儿；贫血；脑损伤EfficacyObservationofRecombinantHumanErythropoietinonverylowbirthweightInfantsofAnemiaandBrainDamageLiYingying,HuangQiling,ZhuFeng,LiuXianglei（SuzhouHospitalofAnhuiMedicalUniversity,AnhuiSuzhou234000,China）[Abstract]Objective:Toinvestigatetheefficacyofrecombinanthumanerythropoietin(rhu-EPO)onpreventingverylowbirthweightinfantsandprematureinfantsfromanemiaandbraindamage..Methods：Fifty-sixprematureverylowbirthweightinfantswererandomizedintothetreatmentgroupandthecontrolgroup.Thecontrolgroup(26cases)weregivencompoundferroussulfatecapsuleandvitaminEatthe8thpostnatalday.Thetreatmentgroup（30cases）weregivenrhu-EPOonthebasistreatmentofthoseincontrolgroup,750U/Kgfora3-dose,4weeks.Thehemoglobin,hematocrit,reticulocytecount,bloodtransfusionratesandtransfusionfrequencywereobserved.Theneonatalbehavioralneurologicalassessment(NBNA),electroencephalography(EEG),andcranialMRIwerecarriedwhentheywerecorrectedgestationalageof40weeks.Results:Thehemoglobinandhematocritoftwogroupsbothgraduallydeclined,whereas,descendrangeinthetreatmentgroupsignificantlylessthanthoseofthecontrolgroup（P0.01）.Thereticulocyteincontrolgroupincreased.Therewasasingnificantdifferencecomparedwiththatofcontrolgroup（P0.01）.Thebloodtransfusionratesandtransfusionfrequencyintreatmentgroupwassignificantlylowerthanthatofcontrolgroup（P0.05）.Treatmentgroupcorrectedgestationalageof40weeksNBNAscorewashigherthanthatinthecontrolgroup,twogroupsofcontrastwerestatisticallydifferent（P0.01）,Treatmentgroupcorrectedgestationalageof40weekselectroencephalography(EEG)andcranialMRIabnormalityrateswerelowerthanthoseincontrolgroup（P0.05）.Conclusion:Earlyapplicationofrhu-EPOcouldincreaseHb,Hct,andRet,andpreventtheanemiaofprematurityandcouldimprovetheprognosis.[KeyWords]Erythropoietin;Prematurity；Verylowbirthweight；Anemia；Braindamage随着新生儿重症监护技术的不断成熟，早产儿尤其是极低出生体质量儿存活率明显提高，早产儿贫血及早产儿脑损伤的发生率亦逐年上升，已成为儿科领域关注的重要问题。重组人促红细胞生成素（rhu-EPO）是一种刺激骨髓造血、调节红细胞生成的糖蛋白类激素，可用于治疗各种原因引起的贫血，近年研究证实，EPO能够抑制炎症反应，促进血管生成，保护器官缺血，可在神经损伤中起保护作用[2]。本研究观察rhu-EPO对极低出生体质量早产儿贫血及脑损伤早期恢复的效果。1资料与方法1.1一般资料对2012年1月至2013年6月我院新生儿重症监护病房（NICU）收治的早产、极低出生体质量儿进行研究。第四版《实用新生儿学》推荐30周和出生体质量1000g的早产儿预防使用rhu-EPO，并同时给予铁剂4~8mg/(kg·d)以获得最佳疗效。为进一步扩大研究范围，并结合我院患儿实际情况，本研究选择胎龄28~32周，体质量1.0~1.5kg的患儿。排除标准：（1）出生时贫血、红细胞增多、先天畸形；（2）生后第5天行床旁颅脑B超检查，排除脑室内出血；（3）溶血、出血等因素导致的贫血及住院期间死亡和出院后失访病例，共56例纳入研究，男35例，女21例；胎龄28~32（29.90±1.55）周，体质量1.00~1.50（1.32±0.36）kg。本研究经家属知情，并签署知情同意书。按照完全随机化的分组方法把56例患儿分为治疗组30例和对照组26例，两组患儿性别、胎龄、出生体质量、Apgar评分、脑室周围出血（PVH）和脑室周围白质软化（PVL）、医源性失血量等一般资料比较差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。见表1。表1两组患儿一般资料比较组别例数胎龄（周）出生体重（Kg）Apgar评分医源性失血量PVH发生PVL发生治疗组3029.67±1.351.38±0.298.5±1.39.2±1.5310对照组2630.16±1.781.26±0.438.3±1.49.3±1.639t值或2值1.1691.2380.5540.2410.060.033P值0.050.050.050.050.050.051.2方法两组患儿均给予暖箱保暖、营养支持、抗感染、呼吸支持等早产儿常规处理，自生后第8天起均口服或鼻饲元素铁6mg/（kg·d）（复方硫酸亚铁叶酸片，每片50mg，含元素铁18mg），维生素E20mg/d。治疗组患儿在此基础上，出生后第8天开始使用rhu-EPO（怡宝，上海凯茂生物医药有限公司生产，批准文号：国药准字S19991024）每周750U/Kg，分3次皮下注射,连续使用4周。1.3监测内容两组患儿均严格限制并精确记录医源性失血量，记录输血例数、输血次数及每次输血量，随访至纠正胎龄40周。治疗期间均每日测量体质量直至出院，使用同一仪器检测治疗前及治疗后的血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct）、网织红细胞计数（Ret），每周行血生化测定，且每日测血压。比较治疗2周后呼吸暂停发生情况。于纠正胎龄40周时行新生儿神经行为测定（NBNA）20项评分，并行脑电图（EEG）和颅脑磁共振（MRI）检查。1.3贫血及输血指征参照《实用新生儿学（第4版）》早产儿贫血输血指征[3]，出现以下情况予输血：①Hb110g/L或Hct0.35，患儿需中度机械通气者（MAP8cmH2O，FiO240%）。②Hb100g/L或Hct0.30，患儿需轻度机械通气者（CPAP6cmH2O，FiO240%）。③当Hb80g/L或Hct0.25，患儿需吸氧者。每次输注15ml/Kg的同血型新鲜悬浮红细胞至贫血症状消失。1.4统计学方法应用SPSS13.0统计软件，计量资料数据以x±s表示，两样本均数比较采用t检验，两组率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组早产儿贫血疗效比较两组早产儿Hb、Hct均下降，但治疗组下降程度较对照组轻，差异有统计学意义（P0.01）；Ret两组均有上升，但治疗组明显高于对照组，差异有统计学意义（P0.01）；两组输血和多次输血例数比较差异有统计学意义（P0.05）。（见表2）表2两组早产儿治疗前后Hb、Hct、Ret和输血情况比较组别例数Hb（g/L）HctRet(%)输血例数多次输血治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组30166.32±16.24118.42±18.130.54±0.050.35±0.041.24±0.633.54±0.7884对照组26167.85±15.6495.85±13.450.53±0.060.28±0.051.32±0.532.66±0.561511t值或2值0.3585.2210.6715.7380.5064.7574.334.57P值P0.05P0.01P0.05P0.01P0.05P0.01P0.05P0.052.2两组早产儿脑损伤效果比较两组纠正胎龄40周时NBNA比较差异有统计学意义（P0.01）；治疗组早期呼吸暂停发生率低于对照组（P0.05），治疗组纠正胎龄40周时颅脑MRI及EEG异常率较对照组低（P0.05）。（见表3）。表32组患儿临床观察指标的比较组别例数呼吸暂停发生NBNA评分颅脑MRI异常EEG异常治疗组30437.18±0.6656对照组261235.55±0.481313t值或χ2值5.42910.3825.6494.334P值P0.05P0.01P0.05P0.052.3不良反应治疗期间两组患儿血压无明显变化，均无深静脉血栓形成，治疗前后肝功能均正常，未见明显中性粒细胞减少及血小板增高，均未发生早产儿视网膜病变。3讨论在我国住院早产儿中发生贫血的比例为38.1%［4］。贫血的发生率与胎龄及出生体质量密切相关，胎龄越小，体重越低的早产儿贫血出现的时间越早，程度越重。其原因可能与以下因素有关：早产儿红细胞寿命短、生长迅速、红细胞生成素产生减少、医源性失血、营养因素［5］。输注红细胞是临床治疗极低出生体质量儿贫血的最有效手段，据统计，出生2周内的极低出生体质量儿60%