阿奇霉素药代动力学.

舒美特的药代及药效学药代动力学：血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学：血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系时间-血浆浓度变化曲线传统抗生素的药代动力学AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.吸收血清排泄传统抗生素的药代动力学组织间隙+/-细胞对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以ß-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1。抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑抗生素的药效学汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-324-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时，T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注有PAE时，T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案-内酰胺类汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3氨基糖苷类浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h）PK/PD参数Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳参数值为Cmax/MIC=8～12（药效学折点）除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3氟喹诺酮类浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值（breakpoint）G-细菌AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC5倍），临床治愈率80％，细菌学治愈率82％SPAUC24/MIC为25～32汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值T＞MIC40～50％舒美特®PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值AUC24/MIC=25汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005；5（1）：1-3独特的药物特性，抗生素领域的突破舒美特®的药代动力学PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO舒美特CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素分子结构舒美特®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度37%峰浓度(Cmax)0.4μg/mL0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24)2.36μg•h/mL蛋白结合率7%-50%消除半衰期68h经尿液排泄4.5%舒美特®药代动力学血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或静脉给予希舒美®500mg后的血清药物浓度曲线舒美特®药代动力学健康志愿者口服舒美特®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)舒美特®药代动力学舒美特®与β-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义舒美特®独特的房室模型,优化体内分布舒美特®药代动力学1、吸收后舒美特®快速分布到组织中。舒美特®药代动力学2、舒美特®不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。但是药物在细胞内不受限制。3、舒美特®同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.组织或体液给药后时间（h）组织或体液浓度(μg/g或μg/ml)相应的血浆或血清浓度（μg/ml）组织或体液浓度与血浆或血清浓度之比皮肤72－960.40.01235肺72－64.00.012＞100痰液a2－41.00.642痰液b10－122.90.130扁桃体c9－184.50.03＞100扁桃体c1800.90.006＞100子宫颈d192.80.0470a:首次给药后2－4小时标本b:首次给药后10－12小时标本c:首次给药250mg，bid，q12hd:单次给药500mg后19小时健康成人口服舒美特500mg后的组织浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.舒美特®药代动力学舒美特®浓度(mg/kg)前列腺组织0.8～2.3肺组织2.3～8.1女性生殖系统组织0.27～1.48扁桃体组织0.26～2.0舒美特®500mg单剂给药后4天，各组织中浓度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871舒美特®药代动力学β内酰胺类和舒美特®的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织β内酰胺类舒美特扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35舒美特®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系统部位药物衰减率h-1半衰期h扁桃体前列腺0.0116600.0091760.010467舒美特®药代动力学单剂给予舒美特®500mg后对舒美特®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.舒美特®药代动力学扁桃体前列腺子宫颈血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0浓度(mg/kg或mg/l)化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MIC90舒美特®500mg,每日一次，连服3天舒美特®药代动力学FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82舒美特®在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人使用舒美特®后肺内各部位的药物浓度舒美特®药代动力学舒美特®1～2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。组织浓度是血清浓度的10-100倍平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率舒美特®药代动力学KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871体内的流向模型舒美特®药代动力学血清吸收排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®迅速被多形核白细胞(PMNLs)、单核细胞、肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取，并在细胞内达到高浓度。细胞内外浓度比(I/E)人多形核白细胞79小鼠腹腔巨噬细胞62孵育2小时，舒美特®在细胞内外浓度比这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度舒美特®药代动力学GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.舒美特®迅速并持久在细胞内浓集舒美特®药代动力学巨噬细胞自发性释放舒美特®比释放其他药物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrou