阿托伐他汀钙(CTD格式)注册申报资料

阿托伐他汀钙申报资料第1页共10页目录3.2.S.1基本信息..........................................................................................................23.2.S.1.1药品名称........................................................................................................23.2.S.1.2结构...............................................................................................................23.2.S.1.3理化性质.......................................................................................................23.2.S.2生产信息..........................................................................................................23.2.S.2.1生产商............................................................................................................23.2.S.2.2生产工艺和过程控制...................................................................................23.2.S.2.3物料控制.......................................................................................................63.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制............................................................................63.2.S.2.5工艺验证和评价...........................................................................................73.2.S.2.6生产工艺的开发...........................................................................................73.2.S.3.特性鉴定.........................................................................................................73.2.S.3.1结构和理化性质...........................................................................................73.2.S.3.2杂质...............................................................................................................73.2.S.4原料药的质量控制..........................................................................................83.2.S.4.1质量标准........................................................................................................83.2.S.4.2分析方法.......................................................................................................93.2.S.4.3分析方法的验证............................................................................................93.2.S.4.4批检验报告.................................................................................................103.2.S.4.5质量标准制定依据.....................................................................................103.2.S.5对照品............................................................................................................103.2.S.6包装材料和容器............................................................................................103.2.S.7稳定性............................................................................................................103.2.S.7.1稳定性总结..................................................................................................103.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案..............................................................103.2.S.7.3稳定性数据汇总..........................................................................................10阿托伐他汀钙申报资料第2页共10页3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称中文名称：阿托伐他汀钙英文名称：AtorvastatinCalcium化学名称：calcium(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoateCAS号：134523-03-83.2.S.1.2结构化学结构式：分子式：C66H68Ca2F2N4O10分子量：1195.4197264手性中心：具有2个手性碳3.2.S.1.3理化性质性状：白色或类白色粉末，无色，无味，稍有吸湿性。溶解性：易溶于酒精甲醇，微溶于氯仿，几乎溶于水，乙酸乙酯，乙醚和环己烷。熔点或沸点；比旋度：-9°~-7°干燥失重：3%~6%3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商（1）供应商信息：生产商重庆康施恩化工有限公司地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩联系电话[phone]传真号码[phone]（2）生产厂址生产商重庆康施恩化工有限公司地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩联系电话[phone]传真号码[phone].S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：第一步，合成中间体M-4：4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4）；第二步，侧链ATS-9的合成：以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料，合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）；第三步：在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应，再升温反应。阿托伐他汀钙申报资料第3页共10页（2）工艺描述：1.中间体M-4的合成以苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺为原料，以异丙醇为溶剂，在碳酸钾的作用下，得到高纯度的中间体M-4。第一工序中所用的物料名称分子式分子量级别投料量投料比苯乙酰氯氟苯氯化铝溴三氯甲烷异丁酰乙酰苯胺碳酸钾异丙醇操作：…（描述详细操作程序）…2.侧链ATS-9的合成阿托伐他汀钙申报资料第4页共10页第1步：以氯代乙酰乙酸乙酯为原料，用生物催化的方式同样得到了ee值99%的手性中间体，第二工序第1步中所用的物料名称分子式分子量级别投料量投料比氯代乙酰乙酸乙酯生物催化酶氯化氢操作：…（描述详细操作程序）…第2步：以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料，通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合，再经NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物，经双羟基保护后，再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰基得到ATS-9.第二工序第2步中所用的物料名称分子式分子量级别投料量投料比R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯乙酸叔丁酯二异丙基氨基锂硼氢化钠甲磺酸雷尼镍氢气甲醇氨气操作：…（描述详细操作程序）…阿托伐他汀钙申报资料第5页共10页3.阿托伐他汀钙粗品生成及精制M-4与ATS-9以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1.1)为混合溶剂，在90℃条件下反应20h，制备重要关环产物，后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物。将阿托伐他汀钙粗品溶于适量的水、乙酸乙酯中，用液氨调节pH值约为8，然后加入醋酸钙的水溶液，再次调pH值为8，加热搅拌2h，冷却至30-35℃，分离得有机相，再经水洗、过滤、萃取、减压蒸馏等步骤得到固体产品，再将其加入环己烷中，搅拌过滤，在30-35℃下干燥即得高纯度的无定形阿托伐他汀钙。第三工序所用的物料名称分子式分子量级别投料量投料比正庚烷甲苯四氢呋喃新戊酸甲醇氢氧化钠乙酸乙酯液氨醋酸钙操作：…（描述详细操作程序）…回收再利用：部分溶剂的回收再利用，拥有控制标准及验证资料支持不影响产品质量；粗品合成工序中的中间体M-4处理后回收再利用，处理后检验控制，以及相关验证数据。返工（Reprocessing）：必要时某些工序，例如回流工序，可能会进行返工操作，拥有相应的验证支持数据。阿托伐他汀钙申报资料第6页共10页再加工（Reworking）：不会进行再加工操作（由于此操作涉及将不合格品再加工使其合格。）各个工序产品的收率中间体收率范围中间体M-4侧链ATS-9阿托伐他汀钙粗品阿托伐他汀钙（3）生产设备：列表主要设备的型号，代码及技术参数。（4）列表给出拟大生产的批量范围：kg（g）/批。3.2.S.2.3物料控制（1）按照工艺工序顺序，列明生产中用到的起始物料（苯乙酰氯和异丁酰乙酰苯胺，氯代乙酰乙酸乙酯）。起始物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供上述物料的质量标准（原厂标准或内控标准），包括项目、检测方法和可接受限度。提供其制备工艺资料。详述各物料的质量控制分法。（2）提供反应试剂、溶剂、催化剂的质量控制信息，明确引用标准，或