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第十章解热镇痛抗炎药[定义]是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDS。【特点】1.降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。2.作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。一、共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。1.解热作用2.镇痛作用3.抗炎作用4.抗风湿作用药理作用图-解热镇痛药的解热机制[发热]当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后→刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）→作用于下丘脑前部→PG合成与释放↑→刺激体温调节中枢→调定点上移→体温↑。机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。1.解热作用2.镇痛作用【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。疼痛痛的产生：组织损伤炎症刺激致炎致痛物质释放增多提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性刺激感觉神经末梢3.抗炎、抗风湿作用除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。[机理]抑制环加氧酶（COX）→PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。近年来发现COX有两种同工酶，简称COX1与COX2，两者为同分异构体。COX1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。分类：按其结构不同分1.水杨酸类，如阿司匹林；2.苯胺类，如扑热息痛；3.吡唑酮类，如保泰松；4.其他有机酸类，如吲哚美辛。一、水杨酸类乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）【体内过程】1.PO易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%～90%。2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；4.尿液的pH变化对其排泄影响大。【药理作用】1.解热、镇痛有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大1～2倍。2．抗炎抗风湿3．抗血栓形成（小剂量）[机理]抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制图解阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量（40-80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。阿斯匹林（Aspirin)【药理作用及临床应用】1、解热、镇痛作用：解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。常用于各种慢性钝痛及感冒发热。2、抗风湿作用：抗风湿作用强,较大剂量（3~4g/d）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实。用药后病人在1~2天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。能迅速临床症状，。是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。最好用至最大耐受量。3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量（25～75mg/d或50～100mg/d）可用于预防脑血栓及心肌梗死。防治缺血性心脏病建议日服50mg~75mg；防止脑血栓形成可日服30~50mg。【机制】抑制环氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。注意：阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（25～75mg/d）。4.治疗川崎病用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。5．治疗胆道蛔虫阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有“喜碱厌酸”的习性，用药后改变胆道内环境的pH值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。阿斯匹林【临床应用】1、解热、镇痛：解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。常用于各种慢性钝痛及感冒发热。2、风湿：抗风湿作用强,较大剂量（3~4g/d）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实。用药后病人在1~2天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。能迅速临床症状，。是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。最好用至最大耐受量。3、血小板聚集、血栓形成。小剂量（25～75mg/d或50～100mg/d）可用于预防脑血栓及心肌梗死。防治缺血性心脏病建议日服50mg~75mg；防止脑血栓形成可日服30~50mg。抑制环氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。注意：阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（25～75mg/d）。4.治疗川崎病用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。5、治疗胆道蛔虫阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有“喜碱厌酸”的习性，用药后改变胆道内环境的pH值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。【制剂和用法】解热镇痛：口服每次量0.3g～0.6g，每日3次；抗风湿：口服日剂量3g～5g,分4次口服；抑制血小板聚集：每次口服50mg～150mg,每日1次。【不良反应】1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。饭后服或服用肠溶片可减轻。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血浓度高则兴奋CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。3.水杨酸反应（》5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。4.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘--阿斯匹林哮喘。因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故AD治疗无效。5．瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；【药物相互作用】3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。二、其他解热镇痛抗炎药苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、灭酸类、丙酸类及昔康类等。虽然结构各异，但作用机制均与抑制PG合成有关。均具有解热镇痛作用，而抗炎作用以吲哚美辛较强，一些有机酸的抗炎作用中等，苯胺类无抗炎作用。可用于解热，消除各种慢性钝痛，治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎等。对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（肾脏及血红蛋白），已不单用。三、苯胺类[特点]1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱，常用于感冒发热、头痛等；3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很小；4.过量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝损伤甚至肝坏死；乙酸类吲哚美辛（消炎痛）[特点]1.为最强的PG合成酶抑抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效；3.不良反应多(胃肠反应、CNS、造血系统)4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者。对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。芳基丙酸类布洛芬2.对胃肠道刺激小，病人易耐受3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。芳基丙酸类布洛芬吡唑酮类保泰松及羟基保泰松特点：1.抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2.促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3.毒性大，不良反应多，已少用。苯丙噻嗪类1.镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。吡罗昔康（炎痛喜康）甲芬那酸（甲灭酸）、双氯芬酸（双氯灭酸）：都具有解热镇痛抗炎作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。布洛芬（ibuprofen）：抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。[应用注意]1.本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。2.有过敏史的患者慎用。3.不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。4.冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。药物解热镇痛抗炎抗风湿阿司匹林++++++++扑热息痛+++-布洛芬+++++++消炎痛+++++++++保泰松+++++炎痛喜康++++++++常用解热镇痛药作用强度比较选择性环氧酶-2抑制药•包括：塞来昔布、尼美舒利等。•对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。•选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。萘丁美酮、美洛昔康（meloxicam）、尼美舒利（nimesulide）：选择性抑制COX-2，抗炎作用强而副作用较小，用于治疗各类关节炎及组织炎症。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率低。2004年9月因患者服用选择性COX-2抑制剂－－万络（罗非西布）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。就是说，这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。•此外，20世纪60年代的反应停事件,还有近期的康泰克事件、拜斯亭事件、龙胆泻肝丸事件，这些使人们更加意识到：药物作用是双重的，可治病，也可致病，多种情况下利与弊是同时存在的，因此要权衡利弊，不要乱吃药，毕竟“是药三分毒，无毒不成药”。感康金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等白加黑片白：对乙酰氨基酚＋盐酸伪麻黄碱＋氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明康必得对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏粉。速效伤风胶囊对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因治疗类风湿性关节炎的药物类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。改善症状的药物：NSAID改变病情的药物（通过免疫抑制和/或抗炎作用）：金制剂，青霉胺，柳氮磺吡啶等、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥15mg每2ml内含氨基比林0.1克，