阿片类镇痛药的临床应用(修2).

药学部临床药学科1•阿片类镇痛药的作用机制2•阿片受体激动药3•特殊人群的剂量调整4•阿片类镇痛药常见的不良反应阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcoticanalgetics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导致成瘾极为少见。研究显示，慢性疼痛和癌痛患者长期使用以控缓释阿片类药物为主的治疗时，成瘾的发生率极为罕见。阿片受体分型：、、、受体作用内源性配体代表药物μ1脊髓上止痛、镇静、催乳素分泌内吗啡肽吗啡芬太尼哌替啶羟考酮μ2呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性κ脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉强啡肽喷他佐新丁丙诺非羟考酮δ脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性脑啡肽喷他佐辛σ呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大未明ε激素释放阿片受体的分布•主要分为μ、κ、δ及σ型•阿片受体在脑内分布广泛而不均匀•脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑——均有高密度的阿片受体阿片受体阿片受体的分布：•脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质—与疼痛有关•边缘系统、蓝斑核—与情绪及精神活动有关•中脑盖前核—与缩瞳有关；•孤束核—与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)•脑干极后区、迷走神经背核—胃肠活动阿片受体功能•在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素•内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。μ受体激动药—镇痛最强κ受体—与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖δ受体—参与吗啡的镇痛σ受体激动—幻觉、烦躁作用机制•阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。•脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质→干扰痛觉冲动传入中枢•疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。作用机制•阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）↓阻断神经冲动的传递产生各种效应•阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。•通过增加钾离子外流使突触后膜超极化。•突出前作用组织钙再摄取，因而抑制神经递质释放，阿片类药物已被证明能顾抑制多种神经递质的释放，包括P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺。•阿片类镇痛药作用于中枢神经不同位点，可产生特殊的镇静和兴奋作用，例如，吗啡兴奋迷走神经核，而抑制仅隔数毫米的呼吸中枢。•神经元兴奋机制往往是对抑制性中间神经元的抑制。痛觉传导及阿片类的镇痛作用脑啡肽P物质脊髓中间神经元中枢脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元1•阿片类镇痛药的作用机制2•阿片受体激动药3•特殊人群的剂量调整4•阿片类镇痛药常见的不良反应阿片受体激动药指主要作用于μ受体的激动药，典型代表——吗啡，临床麻醉应用最广泛的——芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，呼吸抑制。需按《麻醉药物管理条例》严加管理。吗啡morphine是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核体内过程•口服易吸收，有首过效应；生物利用度30-40%•皮下、肌内和静脉注射无首过效应，生物利用度接近100%•脂溶性低，亲水性强，只有极少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。•血浆蛋白结合率低（约35%）•主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h•可通过胎盘，也可经乳汁分泌药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统中枢神经系统(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效•对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。•对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。•可有效缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、心肌梗死等引起的剧痛；目前不主张作为缓解胆道平滑肌痉挛绞痛•该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。（2）镇静•改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，伴有欣快感并出现嗜睡、精神朦胧、神志障碍等•提高患者对疼痛的耐受力•安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒•部分病人可出现欣快症•该作用与吗啡激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体有关（3）呼吸抑制•降低呼吸中枢对CO2的敏感性•抑制脑桥呼吸调整中枢剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少•呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因•呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的μ2阿片受体所致（4）镇咳•镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；•直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。•与激动延脑孤束核阿片受体有关。（5）其他中枢作用•缩瞳作用：针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.•催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。•抑制下丘脑释放促性腺释放激素、促肾上腺皮质激素释放因子及抗利尿激素的释放。•抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。平滑肌（1）胃肠道•提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动•回盲瓣及肛门括约肌张力提高；•消化液分泌减少；•中枢抑制，便意迟钝。（2）胆道•使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，使胆道排空受阻，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)平滑肌（3）支气管•大剂量吗啡时可导致支气管平滑肌时收缩，诱发和加重哮喘。（4）膀胱•吗啡提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。（5）子宫•吗啡降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。心血管系统（1)扩张阻力血管及容量血管•机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，•常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。•大剂量可致心率减慢、体位性低血压。(2)间接扩张脑血管：•吗啡引起的呼吸抑制，CO2潴留可使使脑血管扩张，导致颅内压升高。因此颅脑损伤，颅内高压患者禁用临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效•用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等；•血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛•内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）•用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）•椎管内镇痛。•为急性左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难。•可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。•机制：•*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。2.心源性哮喘•①扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；•②镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；•③降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难•④减慢心率，增强心肌收缩力，因而有利于心肌氧供需平衡。3.镇咳止泻：•由于阿片类药物种类繁多，一般很少直接使用吗啡。•止咳：可待因或右丙氧芬制剂，•止泻：阿片碱或阿片酊。4.麻醉前给药、复合麻醉用药。•缓解疼痛和焦虑情绪•大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl——被誉为21世纪的阿片类药芬太尼•脂溶性高，易越过生物膜，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）•注药20-90min后，Ct出现“第二较低峰值”，与药物从周边室转移到血浆有关—由胃壁、肺释放入循环中。•单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h。•芬太尼主要经代谢清除，肝脏对其清除率强大，约为8-21ml/（kg•min）大约等于肝血流，主要代谢产物为活性极低的去甲芬太尼，仅有6％原型芬太尼经尿排出。药理作用•呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同。•心血管抑制轻：——突出优点•心肌收缩力(－)；BP(－)；•芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；•小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；——与孤束核及第Ⅸ、Ⅹ对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。•可引起恶心、呕吐；无组胺释放作用。临床应用•对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用。•芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药•芬太尼是强阿片µ受体激动药，可产生剂量依赖的止痛、呼吸抑制、镇静等作用，高浓度时导致意识丧失。芬太尼透皮贴剂1.缓释芬太尼透皮贴剂2.骨架扩散型芬太尼透皮贴剂3.芬太尼黏膜贴剂4.患者自控芬太尼离子电渗透皮贴剂优点芬太尼透皮贴剂已广泛应用于肿瘤止痛和慢性疼痛治疗。与口服强阿片药物有同等疗效；因便秘副作用低，患者更易耐受；3天1贴使用方便，患者恶心呕吐发生率可能也较低，夜间睡眠好；药效稳定，无封顶效应，不易发生药物中毒；改善了患者的情绪和精神反应，提高生活质量，患者更愿意选用；滥用的可能性低，该药既不能烫吸，也不易从残余药池中提取芬太尼。注意事项在首次使用贴剂时应告知患者贴剂发挥作用至少在6～12小时以后；（第一贴使用的同时需使用长效口服阿片制剂，或能维持12小时止痛作用的合剂。）原则上72小时更换1次，但少数患者可能间隔时间较短，但不应短于48小时；佩戴贴剂可以洗浴；换贴时应更换贴敷位置，减少对皮肤的刺激和防止毛囊炎的发生；使用贴剂的部位只能用清水洗净，肥皂和洗洁净可能影响经皮药物的吸收；贴剂理论上可以贴在除手脚掌面外的所有区域，但应注意贴剂必须完全与皮肤粘附，否则将影响药物吸收。羟考酮羟考酮是µ、κ受体纯激动剂，其作用类似吗啡等纯阿片受体激动剂，等效止痛作用强度为吗啡的2倍。镇痛无封顶效应。羟考酮的药效个体间差异较小，年龄和性别对药效作用影响不大，血药浓度和药效之间有较好相关性。羟考酮及控释片口服吸收充分，吸收几乎不受食物及胃肠道pH值影响，口服生物利用度为60％～87％，是口服阿片类生物利用度最高的药物代谢产物主要经肾脏排泄控释剂口服后出现双吸收相，快吸收相t1/2为37分钟（即释片的吸收半衰期为0.4小时），约3小时达峰浓度，慢吸收相或称持续释放相t1/2为6.2小时，故而不仅起效快（1小时内起效）而且持续作用达12小时羟考酮控释剂必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致羟考酮快速释放和迅速吸收并产生相应的副作用。羟考酮控释片适用于中到重度癌性疼痛、非癌性疼痛，对内脏痛、神经病理性疼痛更为适合。药物起效时间半衰期（h）常用有效剂量给药途径作用持续时间（h）盐酸吗啡30min2.55-30mg/4-6h口服4-5数分钟10mg/4-6h肌内注射皮下注射硫酸吗啡控释片1.5-2h10-30mg/12h8-12芬太尼透皮贴剂8-12h25-100μg/h透皮贴剂72盐酸羟考酮缓释片1h内4.5-5.110mg/12h口服8-121•阿片类镇痛药的作用机制2•阿片受体激动药3•特殊人群的剂量调整4•阿片类镇痛药常见的不良反应吗啡•吗啡在肝脏被代谢为吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G)(55%)，吗啡-6-葡萄糖醛酸(M6G)(10%)，及其他产物，经肾脏排泄。•另外有大约10%药物原型直接排除体外。M6G是一种活性代谢产物，可以缓慢的穿越血-脑脊液屏障，即使在停止使用吗啡之后仍然可能造成潜在的中枢神经作用，例如嗜睡、恶心、呕吐、头晕、幻觉，严重的导致呼吸抑制甚至昏迷。•M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗吗啡和M6G的镇痛作用。•肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到100%左右，而健康人群大约是30%•肾功能不全的患者，对吗啡本身的清除影响不大，但是代谢产物M3G和M6G的清除率显著地下降，可能会导致严重的不良反应。在口服吗啡24小时内，中枢M6G浓度可能是肾功能正常人的15倍。•老年人慎用•禁忌症：严重肝功能不全芬太尼•芬太尼在肝脏被代谢为没有活性的去甲芬太尼(99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响•芬太尼与其他阿片类药物相比,受到肾损害的影响可能较少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力学只会略微受到改变。•老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，但药代动力学和AUC