预防性根除幽门螺杆菌对胃部相关疾病影响的前瞻性研究

预防性根除幽门螺杆菌对胃部相关疾病影响的前瞻性研究一.摘要幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要病因，且是胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的致癌原，在我国健康人群中Hp感染率非常高，因此，理论上根除幽门螺杆菌可作为胃部相关疾病的预防手段。本研究用前瞻性队列研究方法进行预防性根除幽门螺杆菌对胃部相关疾病影响的研究，以探索其实际临床效果，可为预防胃部相关疾病新方法提供实验依据。二.立题依据1.研究背景和意义幽门螺杆菌是一种呈螺旋状或S形、微需氧的革兰阴性杆菌,专一性定居于人胃,是人类慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤的主要病因，其人群中的感染率非常高,达40%~90%,通常在儿童期感染,而且一经感染,若不根除治疗,将终生携带,携带者是幽门螺杆菌的传染源。幽门螺杆菌感染引起胃-十二指肠疾病的机制涉及细菌本身毒力因子、细菌黏附与定植、宿主炎症/免疫反应、氧化应激、细胞的增殖与凋亡等,情况复杂。迄今,幽门螺杆菌的确切致病机制未有定论。【1】胃部疾病包括胃炎、胃溃疡、胃部肿瘤、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等，国内外文献研究表明，胃溃疡的发生与以下因素有关：（1）遗传因素目前已发现多个与胃部疾病相关的基因位点包括HLA-DRB1等位基因等，同时流行病学研究表明，儿童溃疡患者有家族史者可占25%～60%。（2）化学因素长期服用阿司匹林、皮质类固醇等药物易致可导致胃粘膜损伤，导致胃炎胃溃疡等多种胃部疾病。（3）生活因素流行病学研究表明，胃部疾病发病与不良的生活习惯如饮食欠规律有关，其患者在某些职业如司机和医生等人当中更为多见。（4）精神因素精神紧张或忧虑，多愁善感，脑力劳动过多均为诱发因素。（5）感染因素幽门螺杆菌感染。有数据显示，70%胃部疾病患者体内Hp阳性，而根除Hp治疗可降低胃部疾病的复发率至5%。【2】【3】目前，我国自然人群幽门螺杆菌的感染率约54.76%，其中相当一部分人群并无相关的胃部疾病症状，而由于健康保健知识的普及，越来越多人认识到幽门螺杆菌与胃部疾病的联系，因此也越来越多在体检中查出Hp阳性的无症状患者选择根除幽门螺杆菌作为胃部疾病的预防性手段，但是，预防性根除幽门螺杆菌是否有降低胃部疾病的作用尚未有明确的证据支持，更有学者提出无症状患者根除幽门螺杆菌不仅费用高昂，还有导致体内菌群失调引起未知后果的可能。因此，在我国进行预防性根除幽门螺杆菌对胃部疾病影响的前瞻性研究非常必要。【4】2.国内外研究现状目前已有明确的研究表明，根除幽门螺杆菌是治疗胃部疾病和减低其复发率的有效方法，然而，根除幽门螺杆菌能否作为胃部疾病的预防手段、其预防效果如何，在不同研究中结果不一。在YouWC等对Hp根除与患胃癌风险之间关系进行的大样本研究发现接受Hp根除治疗的患者患胃癌的风险降低，而安慰组患者患胃癌风险并无改变，但Hp根除治疗并不能使已经发生肠化生的患者患胃癌的风险降低，然而，经过进一步分析表明，上述结果并无统计学意义，故此次研究并未得出Hp根除能降低胃癌风险的结论。而Takenaka等进行少量胃癌患者抽样调查研究结果表明，Hp根除能降低胃癌的发生。【5】Wongetai在中国福建长乐地区对1630例Hp感染者(不伴有癌前病变的988例)进行了一项前瞻性随机对照干预试验,则发现不伴有癌前病变且根除Hp的试验者中无1例发生胃癌,而未根除组发生6例;而原本存在肠化或异型增生者中,根除与未根除组中分别有7例和5例发生胃癌,结果同样提示根除Hp只对未发生肠化生的患者胃癌发病率有降低影响。【6】由于此类研究存在伦理学的顾虑，因此相关报道很少，但上述研究均为检验根除Hp对胃癌的发病影响，而没有考虑到Hp对其他胃部疾病的影响，而且数据统计中的置信区间的范围对实验结果影响较大。3.目前存在的问题（1）目前幽门螺杆菌导致胃部疾病的作用机制尚未明确。（2）国内缺乏针对预防性根治幽门螺杆菌对胃部疾病影响的临床研究和流行病学研究，也不能预知根除幽门螺杆菌后对除现已知胃部疾病外的影响。（3）不能排除根除幽门螺杆菌所用药物或手段本身对胃部疾病的影响。4.待解决问题（1）研究对象的选择：为兼顾伦理学原则和减低选择偏倚和失访偏倚，必须设定详细的纳入、排除标准和确定可行的抽样方式。(2)相关部门的支持：由于本次试验拟选择中山大学附属第一医院就诊对象为研究对象，在试验过程中需查阅相关患者的病例，因此试验前必须取得其同意和支持，也可将此研究作为其合作项目。5.提出假说（1）预防性根除幽门螺杆菌可降低胃部相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤）的发病率。（2）预防性根除幽门螺杆菌对降低胃部相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤）的发病率没有联系，二者不具统计学意义。三、研究目的采用前瞻性队列研究，检验预防性根除幽门螺杆菌对无症状Hp携带者10年内胃部相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤）发病率的影响。四、研究方案1.研究对象抽样方法：（1)纳入标准：暴露组：2012年7月1日至2013年6月30日，在中山大学附属第一医院检测hp感染阳性，经医院检查无胃部相关疾病，并在该医院进行了hp根治手术者对照组：2012年7月1日至2013年6月30日，在中山大学附属第一医院检测hp感染阳性，经医院检查无胃部相关疾病，并选择不进行hp根治手术者（2）排除标准：1）在需要随访的未来十年间将会或计划有长期离开广州者（譬如：需要长期出差或家庭搬迁者）。2）对胃肠道疾病的各项检查不能耐受，不能接受及对各种药物过敏者。3）在调查期间，符合上述对照组纳入标准人群中在其他医院接受了HP根治手术者。4）自认为在需要随访的未来十年间不能定期规律的参加随访者。5）依从性差，不愿配合者。（3）抽样方法：在符合暴露组纳入标准的人群中，采取随机数字表法抽样，作为暴露组在符合对照组纳入标准的人群中，采取随机数字表法抽样，作为对照组（4）接触与招募方法1)从临床医疗过程中直接招募：与相关的主治医生取得联系，让其首先询问病人是否愿意研究者联系并参与试验，并且尊重病人的意愿。2）公开招募：以公开、书面方式邀请符合标准者参加试验，如广告、海报、传单等。3）通过邮件招募：寻求病人主治医生的支持,向预期受试者发出介绍试验的邀请函。信件由主治医生签名,介绍试验目的,为什么邀请他们参加试验,试验由谁执行,以及如果愿意获得更多信息如何与研究者联系的方式。（5）伦理与知情同意：1）需考虑的伦理问题：尊重隐私的原则，受试者自愿参加的原则,避免强迫和不正当影响。招募方法不夸大研究的潜在受益,不低估研究的预期风险,或让受试者感到对研究负有义务。2）知情同意：能够和愿意提供书面知情同意书者，由主治医生进行本项目内容的告之，由本人或家属签署知情同意书。2.研究设计：前瞻性队列研究3.样本量估计：计算样本量20120011)()()1()1(2PPPIPPPZPPZNα=0.05（双侧）β=0.01，根据相关文献资料取P1=5.59%，P0=24.11%【6】得n=185考虑到失访影响，尚需在此基础上增加10%。即两组各实际样本量为n=2044.实施方案（1）在招募所得对象中根据纳入排除标准确定受试对象，通过查阅病历、电话访谈、面谈等形式，确定一般资料：姓名、年龄、体重、身高、性别、民族、籍贯、住址、教育程度、婚姻状况、社会状况（工作、单位）、个人史（既往疾病史、治疗史）：过去是否曾进行Hp杀菌、生育史、月经史（女性）、家族史、是否吸烟及其数量、是否喝酒及其数量、饮食习惯（是否喜爱刺激性食物、是否规律）、药物史（非甾体消炎药）、精神状况等（2）建立每个受试对象的资料库，在随后10年内每两年随访一次（共5次），记录其Hp感染情况、胃部相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤）发生情况。（3）以出现慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤任意一种或多种疾病为结局，以出现结局或到达最后期限（十年）或失访为试验终止标准。（4）对所得结果进行统计分析。5.观察指标：出现胃部相关疾病（慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤）中任一疾病的受试对象人数，检测方法及标准：Hp：14C尿素呼气试验诊断阳性慢性胃炎：胃镜检查发现胃粘膜炎症者消化性胃溃疡：具周期性上腹隐痛的临床症状且胃镜检查于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡者胃癌：胃镜检查发现癌变病灶、活检发现癌细胞者胃MALT淋巴瘤：胃镜检查发现异常、活检见小淋巴细胞病理性浸润者。6.统计方法：（1）用暴露组与非暴露组的积累发病率和年发病率描述预防性根除Hp对胃部相应疾病的影响，用失访率估计试验的准确性（2）绘制四格表，用卡方检验法进行显著性检验，显著性水平采用双侧α=0.05，检验预防性根除Hp与胃部相应疾病发生之间的差异是否存在统计学意义。（χ^2=(ad-bc)^2n/[(a+b)(b+c)(a+c)(b+d)]（3）分别计算暴露组和非暴露组的相对危险度（OR）及95%可信区间，归因危险度(AR)及百分比(AR%)，人群归因危险度(PAR)及百分比(PAR%)，用以检验预防性根除Hp与胃部相应疾病发生的关系。7.质量控制措施：（1）选择偏倚：严格按照规定的标准选择对象，对象选择之后尽可能坚持随访到底，本次研究中不设后来加入者，以减少选择偏倚。（2）失访偏倚：本研究尽可能选用依从性高的研究对象，并在样本含量的基础上增加了10%的受试对象数，并在研究开始前最好宣传解释工作，对失访者和已随访者的特征做比较分析，从各个途径了解失访者最后的结局，并与已随访者的最后观察结果做比较，以推测失访可能导致的后果。（3）信息偏倚：本次研究采用胃部相关疾病的确诊标准（胃镜检查）容易操作，检出率高，误诊率低，并在试验前对调查员进行统一培训，包括询问调查技巧、统一标准以及调查员责任心和诚信度等教育，以降低信息偏倚。（4）混杂偏倚：影响本研究准确度的混杂因素包括受试对象的年龄和生活习惯等，因此，在选择受试对象时应考虑年龄的影响，并尽可能选择同为广州市本土居民（饮食习惯相近）的对象，以便获得同质的研究样本。五.结果分析表预防性根除Hp对胃部相应疾病的影响发病数无发病数合计暴露组abm1非暴露组cdm0合计n1n0六.预期结果（1）显著性检验中P0.05，具有统计学意义，预防性根除Hp与胃部相应疾病发生之间存在影响：1）相对危险度1且95%可信区间1，预防性根除Hp是胃部相应疾病发生的危险因素，可增加其发病率；2）相对危险度1且95%可信区间1，预防性根除Hp是胃部相应疾病发生的保护因素，可降低其发病率；3）95%可信区间包含1，则无法判断预防性根除Hp是胃部相应疾病发生的危险因素还是保护因素。（2）显著性检验中P0.05，不具有统计学意义，不能认为预防性根除Hp对胃部相应疾病发生有影响。七.可行性1.理论上：国内外相关文献支持2.研究方法和手段：前瞻性队列研究方法简单，病因线索强，偏倚容易控制。3.研究对象：调查资料主要来自中山大学附属第一医院就诊者，获取方便。八.参考文献：[1]石乐琴,郑荣梁,王秉瑞.幽门螺杆菌[J].微生物学免疫学进展,2007,03:51-68.[2]李宁一.HLA-DRB1等位基因多态性与幽门螺杆菌感染及胃部疾病的相关性研究[D].第三军医大学,2012.[3]张聪慧.根除幽门螺杆菌对消化性溃疡愈合和复发的重要性探讨[J].基层医学论坛,2013,11:1379-1380.[4]香港麦迪信医学出版有限公司供稿.拯救幽门螺杆菌！[N].医药经济报,2003/06/30A03.[5]庄园,石云,邹全明.幽门螺杆菌与胃部恶性肿瘤[J].中国肿瘤临床,2008,24:1425-1428.[6]吕宾.根除幽门螺杆菌可否作为胃癌的化学预防手段?[J].世界华人消化杂志,2007,25:2669-2671.[7]陈园胜.广东南雄地区消化性溃疡流行病学分析[J].当代医学,2011,17(7):164,29.[4]胡伏莲．消化性溃疡发病机制的现代理念．中华消化杂志，2