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遗传学论文阿兹海默病分子遗传学的最新研究进展（综述）姓名：路路学院：生命科学学院专业：生物科学学号：12414100442011年12月21日东北师范大学第1页阿兹海默病分子遗传学的最新研究进展（综述）生命科学学院2010级路路（1241410044）【摘要】已知与阿兹海默病症相关的基因有APP、PS-1、PS-2和ApoE基因。随着分子遗传学研究的深入，人们又发现一些其他的基因如心血管危险因子（LRP、ACE和LPL），炎症基因及蛋白L型异天冬氨酰基/D型天冬氨酰基邻甲基转移酶(PIMT)与阿兹海默有一定的相关性。此文将就这些因素与阿兹海默的相关性研究进展做一综述。【Abstract】APP,PS-1,PS-2andApoEgenearetheknowngenesthatareassociatedwithAlzheimer’sdisease.Asthemoleculargeneticsresearchesgoesdeeply,anumberofothergeneshavebeenfound,suchascardiovascularriskfactors(LRP,ACE,andLPL),inflammatorygeneandproteinL-asparticdifferentacyl\D-typeo-acyl-aspartyltransferase(PIMT),whichhavesomerelevancewithAlzheimer’s.ThisarticlewilldoareviewreportingonthesefactorsandAlzheimer’srelatedresearches.【关键词】阿兹海默；遗传学；基因突变；多态性【Keywords】Alzheimer’s;genetics;genemutation;polymorphism阿兹海默病（Alzheimerdisease,AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，它是老年痴呆病中最常见的一种。临床特征性表现为进行性记忆力减退、智能障碍以及人格改变等；主要病理学认为大脑皮层或者某些皮下组织中老年斑（SP）和皮下神经结(NFT)的形成以及多种神经元尤其是胆碱能神经元的原发性变性。迄今为止，AD的病因尚不清楚。先前的家系研究发现了与之相关的4个基因，即位于21号染色体上的APP基因、位于14号染色体上的PS-1基因和位于1号染色体上的PS-2基因以及19号染色体上的ApoE基因。其中APP、PS-1、PS-2基因突变将导致具有常染色体显性遗传特性的早发性家族性AD，而ApoE基因ε4等位基因则被认为是迟发性家族性AD及散发性AD的遗传危险因子。研究表明，还有其他遗传因素参与AD发病。近些年来，人们通过候选基因以及全基因组扫描等途径相继发现了一些新的与AD有关的基因位点。1.心血管危险因子与AD1.1ApoE已知ApoE基因19q13.2,全长约3.7kb，有4个外显子。ApoE有3个等位基因变异体，ε2，ε3，ε4（其中ε3最常见），其不同组合可以形成6种不同的基因型。1993年AllenRose实验室报道了ε4等位基因与家族性及散发性AD均有一定的相关性【1】.后的许多研究都证明了这一点。1997年对5903例患者以及8607例相匹配的对照者的综合分析发现，白人中具有ApoEε3\4以及ε4\4基因型者患AD的OR分别为3.2和14.9；同时也发现ε2基因具有保护性效应【2】。另外一些研究样本也表明ApoEε4\4个体患迟发性AD和早发性AD的OR分别为11.6和61.4，,2同样具有保护性效应【3】.ApoE基因的多态性与40%以上的散发性AD密切相关。相形之下，APP基因、PS-1基因和PS-2基因突变引起的具有常染色体显性遗传特性得家族性AD只占有AD病例的不到1%。ApoE在AD发病的作用机制中尚不明确。可能通过与Aβ肽结合而促进沉积，进而促进SP的形成。动物模型为揭示ApoE在AD发病中的可能作用提供了研究工具。ApoE转基因能形成Aβ斑块，而在ApoE缺陷的情况下斑块明显减少【4】。但是ApoE3和ApoE4转基因小鼠脑内的Aβ形成也减少。由于这些矛盾结果的存在，人们现在还不能确定是增加还是减少患者脑内的ApoE的水平。因此对于ApoEε4与AD的更为深入的基础研究尤为重要。东北师范大学第2页1.2LRPLRP位于染色体12q13.1-13.3，编码产生的低密度的脂蛋白受体相关蛋白是一种多功能受体分子，相对分子质量约为6000，000，由4454个氨基酸残基组成。在神经中枢系统中，LRP不仅在神经元高度表达，而且在激活星性细胞核小胶质细胞的表达上也上调。LRP之所以被认为是AD的候选基因是基于以下的研究：（1）神经病理学检查证实LRP及其多种配体分子出现在SP中；（2）ApoE是AD的遗传危险因子之一，而LRP则是ApoE在神经细胞上最主要的受体分子；（3）LRP能结合和清除Aβ\ApoE复合物；（4）LRP除了通过与其配体结合而影响Aβ的清除外，可能还存在LRP于含有KPI结构域的APP异构体结合，从而直接影响Aβ的生成。1.3LPLLPL位于染色体8p22.LPL基因协助脂质从脂蛋白颗粒向细胞外转运。LPL可与ApoE和LRP结合，而ApoE与LRP基因的多态性影响AD的发病风险，而且LPL也出现在患者的脑内淀粉样斑块中，，由此LPL可能是AD的遗传危险因子之一。Baum等【5】对美国和加拿大的AD患者和对照研究发现，LPL447Ter等位基因具有保护效应，同时也发现携带447Ter的AD患者脑内斑块、结节数量有减少的趋势。2.炎症基因与AD2.11L-1人类1L-I包括1L-1α和1L-1β,分别由位于同一基因群中的1L-1A和1L-1B编码。1L-1是一种重要的炎症性细胞因子，有关1L-1在AD发病中起重要作用的发现包括：（1）在AD患者脑组织高度表达；（2）诱导神经元内βAPP合成增加；（3）通过刺激S100β生成增多而激活星性细胞。这些都是1L-1基因多态性研究的基础2.22L-6人类1L-6基因位于7p15-21，长约5kb,有5个外显子和4个内含子。在正常情况下，1L-6可以诱导神经细胞的分化，还能保护神经系统抵抗毒性物质病促进神经重建等，1L-6参与AD发病的证据有：（1）通过免疫组化分析，在AD患者大脑的SP斑块中有1L-6的存在；（2）AD患者中枢神经系统中的1L-6水平升高；（3）抑制1L-6生成的抗炎治疗与AD的发病年龄的推迟有关。此外，在动物实验模型中也观察到升高的1L-6的神经病理学效应。Licastro等【6】通过对来自意大利的448例AD和对照的研究发现，1L-6*C具有保护效应（OR=0.53）对于炎症基因中的其他基因，各个实验室已经做出了相应的研究，但是具体的相关性和作用机制还不是很清楚，正处于进一步的研究中。3.PIMT在AD中的作用机制最近，新的研究发现，在PIMT基因敲除的HEK293APPsw细胞中，Aβ分泌增加，sAPPα形成减少，，但是APP形成不受影响。sAPPα减少可能与敲除PIMT后抑制ADAM10和ADAM17表达有关【7】PIMT对AD的调节作用也可能通过影响ADAM10和ADAM17表达实现，对Aβ产生具有负调节作用。可见，PIMT可通过调节α分泌酶（ADAM10和ADAM17）表达和改变Aβ中异天冬氨酸结构影响Aβ产生和聚集，阻止SP形成，发挥保护神经系统的作用。因此，作为AD病变中一个潜在的保护因子，升高PIMT在细胞中的水平，可能对控制AD的发展有一定作用。随着众多的研究学者在分子遗传学的角度对阿兹海默病症的研究的不断深入，我相信阿兹海默---这一长期困扰人类的疑难问题将最终得到解决。与此同时，我们这一代遗传学的学习者应该掌握好专业知识和技能，以便日后用遗传学的最新手段和技术来揭开阿兹海默的神秘面纱，为人类解决类似的遗传病症贡献自己的一份力量。参考文献东北师范大学第3页【1】CorderEH,SaudersAM,StrittmatterWJ,etal.GenedoseofapolipoproteinEtype4allelandtheriskofAlzheimer’sdiseaseinlate-onsetfamilies[J].Science,1993,261:921-923.【2】FerrerLA,cupplesLA,HainesB,etal.Effectsofage,sex,andethnicityontheassociationbetweenapolipoproteinEgenotypeandAlzheimer’sdisease.Ameta-analysis[J].JAMA,1997,48:139-147.【3】RubinszteinDC,EastDF.ApolipoproteinEgeneticvariationandAlzheimer’sdisease.Ameta-analysis[J].DementGeriatrCognDiscord,1999,10:199-209.【4】BalesKR,VerinaT,DodelRC,etal.LackofapolipoproteinEdramaticallyreduceamyliodbetapeptidedeposition[J].NatlGenet,1997,17:263-264.【5】BaumL,WiebuschH,PangCP,etal.RolesforlipoproteinlipaseinAlzheimer’sdisease:anassociationstudy[J].MicroscResTech,2000,50:291-296.【6】LicastroF,PedriniS,FerriC,etal.GenePolymorphismaffectingα1-antichymotrypsinandinterleukin-1plasmalevelsincreasesAlzheimer’sdiseaserisk[J].AnnNeurol,2000,48:388-391.【7】BaenN,ByeonSE,SongJ,etal.Knock-downofproteinL-isoasparty1Omethyltransferaseincreasesbeta-amyliodproductionbydecreasingADAM10andADAM17levels[J].ActaPharmacolSin,2011,32(3):288-294.