食管癌术前同步化放疗的研究

食管癌术前同步化放疗的研究主讲：彭开桂教授我国是食管癌的高发国家，也是食管癌死亡率最高的国家之一。目前各期食管癌的5年平均生存率为5％～10％。为了提高食管癌的疗效，人们进行了多种治疗模式的探索其中术前同步化疗加放射治疗（以下简称化放疗）与手术的综合治疗是目前最受关注的治疗模式之一。一、理论基础目前手术治疗仍然是食管癌公认的根治性治疗手段之一。尽管近10年来手术死亡率明显降低，但是术后5年生存率无明显提高，仍维持在20％左右。为了进一步提高局部控制率，改善远期生存率，近年来进行了食管癌局部及区域淋巴结扩大切除的研究。目前尚无可靠的资料证实扩大根治术可以提高远期生存率，相反，这种复杂的外科手术的并发症高达58％；即便是接受了扩大根治术的患者，其局部复发率仍然高达21％。可见，单纯手术无法更为有效改善食管癌患者的预后。放射治疗是治疗食管癌的另一重要手段。近30年来，单纯常规放射治疗患者的5年生存率一直维持在8％～16％。多年以来，人们一直在探索放射治疗和手术相结合的治疗方法，其中研究较为深入的是术前放射治疗。通过术前放射治疗使肿瘤缩小，降低癌细胞的生命力以及使肿瘤周围小血管及淋巴管闭塞，从而提高局部切除率及降低转移，以提高生存率。理论上可以提高手术切除率，减少肿瘤的局部播散，并提高生存率。尽管国内外多组非随机研究认为术前放射治疗与手术的综合治疗的5年生存率比单纯手术高，但随后开展的随机分组研究显示，2个组的差别不如非随机分组研究明显。英国医学研究委员会癌症计划办公室1998年对全世界可信度最高的5组随机分组试验资料的荟萃（Meta）分析显示，术前放射治疗可以使食管癌患者的2年生存率从30％提高到34％，5年生存率从15％提高到18％，差别均无显著性意义（p=0.06）因此，尽管术前放射治疗与手术的综合治疗可以在一定程度上改善食管癌患者的生存，但目前尚不能常规应用，还应进一步探索其他治疗模式。食管癌既是局部区域性疾病，又是全身性疾病。尸检证实许多临床上认为局限的食管癌，70％以上有广泛的淋巴结转移，50％以上有远地转移，这为联合应用局部（手术和放射治疗）和全身治疗（化疗）提供了理论基础。化疗药物在治疗全身性肿瘤的同时，还能起到放射治疗增敏、增加局部疗效的作用。所以，术前化放疗与手术的综合治疗理论上成为提高食管癌疗效的最佳模式，必然成为进一步研究的焦点。二、研究现状术前同步化放疗方案中常用的药物是顺铂（DDP）、氟尿嘧啶（5-Fu）等，同其他化疗药物相比较，这些药物不但对食管癌单药有效率高，而且有明显放射增敏作用。食管癌术前同步化放疗的病理完全缓解率可高达50％左右。许多医学中心现正在进行含有泰素或泰素帝方案的术前化放疗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但是到目前为止，尚不能证明包含泰素或泰素帝的方案比含5-Fu和DDP的方案更为安全有效。密歇根大学Forastiere等的研究认为，术前化放疗与手术的综合治疗可以提高生存率。在他的研究中，采用了为期21d的高强度术前同步化放疗方案：放射治疗剂量为45Gy，15分次，3周完成，并在整个放射治疗过程中持续低剂量静脉滴注5-Fu，DDP也采用了持续静脉滴注的方法。其患者的病理完全缓解率高达50％，中位生存时间为29个月，5年总生存率为34％。近15年来进行的术前同步化放疗的非随机研究很多。大多数临床非随机试验的结果都认为，术前同步化放疗与手术的综合治疗可以提高食管癌患者的生存率，其中2年生存率为15％～42％，3、5年生存率分别为28％～41％、16％～40％。术前同步化放疗的毒副作用主要表现为白细胞下降、胃肠道反应和放射性食管炎，经积极对症和支持治疗后，一般均能耐受。综合治疗的死亡率为0％～15％，与单纯手术的死亡率相仿。Perrachia等对欧洲6146例手术治疗食管癌患者的调查显示，化放疗后手术的死亡率为9.7％，单纯手术死亡率为6.2％，因此认为术前化放疗对局部晚期食管癌患者是安全可行的。在非随机临床试验结果的推动下，多个医学中心相继开展了一系列的前瞻性临床随机分组研究，来证实术前化放疗的优越性。食管癌术前同步化放疗的随机分组研究结果研究组治疗方案例数治疗死亡率（％）中位生存期（月）生存率（％）1年2年3年P值Nygaard等DDP/BLM+35Gy＋S4724.0——2317（序贯化放疗）S4113.0——1390.05LePrise等DDP/5-Fu+35Gy＋S418.510.047——（序贯化放疗）S457.010.046——0.05Walsh等DDP+5-Fu+37Gy＋S419.416.0523732（同步化放疗）S553.611.0442660.01Urba等DDP/5-Fu/VBL＋45Gy＋S50—16.3704232（同步化放疗）S50—17.55839150.07Bosset等DDP+37Gy＋S14312.318.6694837（同步化放疗）S1393.618.66742340.05注：DDP为顺铂，BLM为博来霉素，5-Fu为氟尿嘧啶，VBL为长春花碱，S为手术，/表示联合应用术前化放疗加手术治疗组与单独手术组相比，生存率均有一定程度的提高，二者的2年生存率分别为23％～48％和13％～42％，3年生存率分别为17％～37％和9％～34％。在已有结果的这5个组随机试验中，只有3个组采用了术前同步化放疗方案，其中2个组生存率的差别有或接近于有显著性统计学意义，另1个组明显提高了无病生存率。结果均证实了术前同步化放疗的临床价值。另2个组随机试验采用术前序贯化放疗的方案则未能显著改善长期生存率。除Bosset等的试验外，其他4个组病例均未达到100例。5个组试验所采用的术前化疗药物的种类、剂量、给药方式，放射治疗的总剂量和分割方式，化放疗顺序，手术术式等因素各不相同；部分试验组患者的肿瘤病理类型（鳞癌或腺癌）和分期不明确，这都给综合分析利用各组试验资料带来了较大的困难。三、提出的新问题从以上各组非随机、随机试验的结果可以看出，术前化放疗的病理完全缓解率为22％～51％，临床完全缓解率更是高达28％～73％。从局部控制率、生存率和治疗死亡率等方面综合考虑，化放疗后达到临床完全缓解的患者，是否还有必要接受进一步的手术治疗？目前还没有明确的答案。Naunheim等和Johns等在各自的试验中对化放疗后的临床和病理完全缓解率进行了比较，分别为29％:17％和73％:41％，二者之间有较大的差距。Bates等报道化放疗达到临床完全缓解的患者有41％在手术切除的标本中发现有肿瘤残留。食管腔内超声检查是目前评判食管癌分期及疗效最精确的无创伤方法，对肿瘤侵袭深度判断的准确性可达89％，与病理分期相比有6％期别升高，5％期别降低，判断淋巴结受侵的准确性为81％（敏感性为95％，特异性为50％）。Slater等最新的研究结果也显示，腔内超声能较为准确用于食管癌术前化放疗后降期的判断，但准确性仍87％。因此，在有更可靠的手段区分临床完全缓解患者有无微小病灶残留之前，术前化放疗达到临床缓解的患者仍需接受手术治疗。Al-Sarraf等进行的随机试验结果显示，接受化放疗的患者的5年生存率为27％，效果与手术相当，而治疗的死亡率则较低。在这种情况下，是否可以用疗效较好的同步化放疗方案替代手术治疗？这是需要在未来的研究中进一步解决的问题。Herskovic等报道接受同步化放疗的患者有27％病变持续存在，16％的患者出现局部复发，其结果与Coia等报道的相近。对这部分患者，化放疗后进一步行手术治疗可以提高局部控制率，改善生存质量，并有可能提高生存率。Forastiere等报道接受术前同步化放疗、术后标本有肿瘤残存的患者，1/3在长达近10年的中位随访期中保持无瘤生存。Adelstein等研究结果显示，在化放疗后手术标本有肿瘤残存的患者中，31％～32％的患者3年后仍能达到无瘤生存，充分说明了手术的必要性。因此，目前对于局部可手术的患者在接受术前同步化放疗后仍应给予进一步的手术治疗。四、展望目前术前同步化放疗的结果令人鼓舞，有几组随机试验已经证实其与手术的综合治疗可以提到食管癌患者的总生存率或无病生存率，但是观点还有一定的分歧。美国正在开展多中心的联合研究，比较术前同步化放疗加手术治疗与单独手术治疗的疗效。在有更为确切的证据证实术前化放疗与手术的综合治疗可以显著改善生存之前，尚不能把这种方案作为标准的治疗模式。随着化疗手段和放射治疗技术的进步，同步化放疗有可能代替手术成为食管癌治疗的主要手段。应在今后的临床试验中，注意探索和改善评价化放疗疗效的手段，以利于区分出疗后无微小病灶残留的患者，从而避免不必要的手术治疗。谢谢！