转移性肾癌靶向治疗现状与进展.

转移性肾癌靶向治疗现状与进展2010AJCC肾癌分期2010AJCC肾癌分期T4a(left)—TumorinvadesbeyondGerota’sfasciaT4b(right)—Tumorextendsintotheipsilateraladrenalgland•转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段。mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1细胞因子时代靶向治疗时代高剂量IL-2阿昔替尼2015依维莫司2013阿昔替尼依维莫司200919922012帕唑帕尼贝伐单抗联合IFN-α2007舒尼替尼2006索拉非尼2005替西罗莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批准的晚期肾癌治疗药物CFDA批准的晚期肾癌治疗药物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2013Aug;40(4):482-91.nivolumab2015卡博替尼2016各种靶向药物的靶点RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2004;22:106−116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903−913.VEGFR=血管内皮生长因子受体PDGFR=血小板衍生生长因子受体KIT=干细胞因子受体肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞VEGF-A细胞核转录因子细胞黏附细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦贝伐单抗替西罗莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼各种靶向药物的靶点抗血管生成主要靶点抗细胞增殖主要靶点VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西罗莫司X贝伐单抗X帕唑帊尼XXX阿昔替尼X索拉非尼（多吉美）•多靶点激酶抑制剂•双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成•规格：0.2g*60片•价格：25000元/盒不可切除/转移性RCC标准治疗失败MSKCC风险评分低/中危PS评分0/1分Sorafenib组n=451Placebo组n=452观察观察索拉非尼TARGETs临床试验•III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心）•主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次总生存和无进展生存的Kaplan–Meier曲线•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P0.01）•05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，OSPFSNEnglJMed2007;356:125-34NEnglJMed2007;356:125-34•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应•高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％vs1％，P＝0.01)。2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果JClinOncol,200927:3312-3318•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当，分别为17.8和15.2月，HR0.88;P＝.146，然而，若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间censor，则差异具有显著性。（17.8v14.3月;HR0.78;P＝.029）•安慰剂组患者基线VEGF水平同ECOG评分(P.0001)、MSKCC分级(P0.0001)相关，亦同PFS和OS相关，单因素分析(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线VEGF水平同短OS相关(P=.0145)，无论高VEGF组(P.01)还是低VEGF组(P0.01)都能从索拉非尼治疗中获益。ITT人群的最终OS分析安慰剂组censor后ITT人群的OS分析安慰剂组患者按基线VEGF水平分层PFS分析基线低VEGF患者的PFS≤131pg/mL基线高VEGF患者的PFS＞131pg/mL•因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验不可切除/转移性肾透明细胞癌既往未经治疗MSKCC风险评分不限PS评分0/1分Sorafenib400mgbidSorafenib400mgbidPDPDSorafenib600mgbidIFN-a1:1随机分组两组治疗的PFS比较•因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法手术切除的转移性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。舒尼替尼（索坦）•多靶点激酶抑制剂•双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成•规格：12.5mg*28粒•价格：13000元/盒•该项开放、单臂，多中心临床试验，为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌的效果•入组时间为04年2月到11月，共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞RCC•随访到患者进展，不能耐受的毒性或撤消知情同意•索坦使用：采用每日口服索坦50mg，连续4周，休息2周的6周方案•试验的主要终点为PFS和安全性，治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行索坦治疗转移性肾癌的研究JAMA,2006;295(21):2516-2524患者的特征、治疗的疗效JAMA,2006;295(21):2516-2524表2.治疗基线时患者的特征•共106例患者接受了索坦治疗，并进行了安全性评价，105人能行疗效分析•独立第三方评价结果36例达PR，客观有效率为34％（95％CI25%-44%）表3.索坦治疗的最佳疗效最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常JAMA,2006;295(21):2516-2524•最常见的副作用是：疲劳30例（28％）腹泻21例（20％）•最常见的实验室检查异常：中性粒细胞下降45(42%)血脂升高30(28%)贫血27(26%)结论•该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效，及并证实该治疗的毒性能被较好的处理。•因此，舒尼替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。舒尼替尼与干扰素α对照一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期临床研究•一项随机对照的III期临床试验，自04年8月到05年10月入组750例患者•目的是为证明一线治疗转移性肾癌时，索坦较IFN-α在无进展生存方面有优势•该研究07年先发表于NEJM，09年在JCO发表了更新的一些结果转移性肾癌患者750例sunitinib组n=375IFN-α组n=375观察观察索坦同IFN-α治疗转移性肾癌的比较NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318.sunitinib50mg口服一日一次，连续4周，休2周IFN-α9MU皮下注射每周3次NEnglJMed2007;356:115-24两组治疗的有效率及PFS结果•中位的PFS索坦组为11月，IFN-α组为5月(P.001)•客观有效率索坦组为47%，IFN-α组为12%(P.001)JClinOncol27:3312-3318.两组治疗的总生存曲线比较JClinOncol27:3312-3318.•中位总生存以索坦组优于IFN-α组，(26.4v21.8月，HR=0.821;95%CI,0.673to1.001;P=.051)JClinOncol27:3312-3318.对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中，索坦都显示出了生存的受益结论•一线治疗转移性肾癌，索坦较IFN-α有更长的总生存、更高的有效率和更长无进展生存时间（PFS）。•总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的预后。NEnglJMed2007;356:115-24JClinOncol27:3312-3318•因此舒尼替尼被全球两大指南（NCCN/EAU）推荐为转移性肾细胞癌（透明细胞为主型）的一线治疗方案。替西罗莫司（Temsirolimus）•MTOR抑制剂Temsirolimus,IFN-α,或两者联合治疗转移性肾癌•本试验目的为比较Temsirolimus,IFN-α以及联合两者治疗对具有不良预后因子的转移性肾癌患者总生存的影响•自03年7月到05年4月，入组626例患者•主要研究终点为总生存，次要终点为PFS，有效率，临床受益率NEnglJMed2007;356:2271-81.不良预后转移性肾癌患者626例Temsirolimus组n=209Temsirolimus+IFN-α组n=210观察观察IFN-α组n=207观察三组治疗的中位OSNEnglJMed2007;356:2271-81.患者死亡风险比的亚组分析HR及95%可信区间按各亚组显示NEnglJMed2007;356:2271-81.图中可以发现，除了在不同年龄和不同KPS人群，都显示temsirolimus单药延长OS其他组织型RCC患者获益优于透明细胞型患者，可能因为在非透明细胞型RCC中细胞因子活性较差小结•同IFN相比，temsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存•Temsirolimus联合IFN并不改善总生存。原因可能是该组患者的3/4度的不良反应数最多，因此，治疗的延期和减量也更多。（联合组Temsirolimus的剂量强度为10.9mg/Week，而单药组为23.1mg/Week）•正是这项试验，FDA于07年6月批准了Temsirolimus一线治疗晚期肾癌。NEnglJMed2007;356:2271-81.依维莫司Everolimus(飞尼妥)•MTOR抑制剂•规格：5mg*30片/盒2.5mg*30片/盒•价格：7500元/盒4400元/盒该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，入组患者为经VEGF靶向治疗进展的转移性肾癌病人主要研究终点为PFS(由独立的中心进行RECIST评价)，次要终点包括安全性，ORR，OS，生活质量等转移性肾癌患者410例Everolimus组n=272Placebo组n=138观察观察Lancet2008;372:449–56按2：1比例随机到接受Everolimus10mg每日1次治疗组或安慰剂组，两组均还给予最佳支持治疗Everolimus治疗转移性肾癌的研究：一项随机双盲安慰剂对照的III期临床试验两组治疗效果比较图2:两组PFS的Kaplan-Meier曲线Lancet2008;372:449–56Everolimus组中位PFS4.0月[95%CI3.7–5.5]比安慰剂组1.9月[1.8–1.9]PFS的亚组分析图3.PFS的亚组分析（独立的评价中心分析结果）pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog-ranktest对预设亚组的分析（MSKCC不同分级患者，之前接受的VEGF受体抑制剂数目，年龄，性别，患者所在地区）显示各组均能从Everolimus治疗中受益两治疗组的总生存图4:总生存的Kaplan-Meier曲线在进行分析的时候，中位总生存在Everolimus组还未得出，而安慰剂组为8.8月(95%CI7·9–尚未得出)。两