转移性乳腺癌的化疗进展

转移性乳腺癌的化疗进展中山医科大学肿瘤医院内科刘冬耕乳腺癌的流行病学乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。发达国家乳癌发生率是发展中国家的176%。在美国85岁以下女性一生中每9人中1人患乳腺癌，8%与家族遗传有关并与生殖细胞的BRCA1和BRCA2突变相关。男性乳癌发生率1%。60%乳癌存在常染色体基因突变，一些综合征：Li-Fraumennisymdrome生殖细胞P53抑癌基因突变，Cowden`sdiseas的PTEN基因突变．月经早潮，停经迟，晚育或不生育，增加乳腺癌风险。不典型小叶或导管增生也有可能增加乳癌患病风险。青春期离子化射线暴露，绝经后长期激素替代和酒精摄入也是乳癌患病危险因素。提高对乳腺癌患病的意识，定期普查，早期细胞学诊断，提高乳癌早诊早治，但是仍然有1/4（甚至1/3）患者死于转移性乳腺癌。尽管现代辅助治疗的标准化减少乳腺癌复发和死亡，仍然会有复发和转移性乳癌患者需要进一步治疗。乳腺癌的内科治疗乳腺癌是一种全身性疾病，在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除0或1期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。–早期乳腺癌的术后辅助化疗和内分泌治疗。–转移性乳腺癌的姑息性治疗。»5%的转移性乳腺癌能够长期生存，患者的中位中位生存时间2-3年，治疗的目的是姑息性，旨在控制肿瘤，减轻症状，高质量地延长生存»治疗手段包括：化疗和内分泌治疗，单克隆抗体，双磷酸盐等。复发或转性乳腺癌的治疗局限性病变的治疗转移性病变的局部治疗内分泌治疗全身化疗赫赛丁治疗内分泌化疗分子生物学治疗根据肿瘤的生物学特点选择治疗LocalDistantrelapseNegativePositiveER/PgRHER2NegativePositiveBone/softtissueVisceral•局限性病变的治疗•转移性病变的局部治疗•内分泌治疗•全身化疗•赫赛丁治疗患者评价–低危»激素受体阳性»HER2阴性»无复发生存2年»无内脏转移»转移器官数少–高危»激素受体阴性»HER2阳性»无复发生存2年»内脏转移»转移器官数多•首选内分泌治疗•选择化疗，HER2++/-Herceptin其他影响治疗选择的因素病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者对治疗方案的主观看法。病史：过去治疗，无病间隔，合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。化疗方案的选择用什么药剂量方案时间顺序干细胞移植复发或转性乳腺癌的一线化疗HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗•Anthracyclines（？）•Taxanes•Paclitaxel/Adriamicine•Xeloda/Taxotere(XT)•Paclitaxel/Gemcitabine•Xeloda•CMF•Otherfitterpatientswithgoodperformancestatusandrapidlyprogressingdiseaseorvisceralmetastasesmightderivemostbenefitfrommoreintensivecombinationswhereaslessfitpatientsorthosewithmoreindolentdiseasemightderivemorebenefitfromsingle-agents.蒽环类和紫杉类是主要化疗方案–蒽环类单药疗效40%左右。–紫杉类单药疗效33%-50%。–蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗。首选的联合治疗方案–CAF/FAC/FEC/CMF–AC/EC–Paclitaxel+ADR–Docetaxel+Xeloda–Paclitaxel+Gemcitabine首选的单药和其他有效的药物–蒽环类、紫杉类、希罗达、NVB和健择。–铂类\VP-16(po)、VLB、5-FU(civ)紫杉类治疗MBC临床研究紫杉类对MBC的研究结果单药一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF7.8月。与蒽环类合理联合应用，心脏毒性没有增加。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。紫杉类每周给药优于每3周方案泰素每周方案治疗转移性乳腺癌的疗效PerezetalJClinOncol.2001SeidmanetalJClinOncol.1998病例数21230泰素剂量(mg/m2/week)80100ORR,%21.553TTP,mo4.7NROS,mo12.8NRNR=notreported;ORR=overallresponserate;OS=overallsurvival;TTP=timetotumorprogression.泰素每周方案1小时静滴治疗转移性乳腺癌:耐受性Seidmanetal.,JClinOncol1998;16:3353–61Grade*34毒性n%n%白细胞减少31027中性粒细胞减少2727感觉神经病变724––关节痛13––肌痛13––高血糖症27––WeeklyPaclitaxelSuperiortoStandardEvery-Three-WeekScheduleforMBCPrinterFriendlyCALGB9840(asco2004abstract#512).AndrewD.Seidman,MD,thestudy’sprincipalinvestigator,ofMemorialSloan-KetteringCancerCenter研究方案MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组standardpaclitaxel(q3w)weeklypaclitaxelstandardpaclitaxel=trastuzu-mabweeklypaclitaxel+trastuzumabR020406080100泰素每周组泰素三周组联用曲妥珠单抗不用曲妥珠单抗40%28%35%29%所有病人(HR=1.61,p=0.017)HER2阴性病人(p=0.34)344373112111百分率CALGB9840肿瘤缓解率CALGB9840研究两组间疾病进展时间曲线泰素三周组N=385事件数=324中位值=0.44年Chi-square=26.2865泰素每周组N=350事件数=221中位值=0.73年p=0.0008YearsFromStudyEntryProportionProgression-Free01234560.00.20.40.60.81.0TimetoProgressionq3wq1wq1wq3wCALGB9840研究两组间总生存期曲线泰素三周组N=385事件数=285中位值=1.29年Chi-square=19.1292泰素每周组N=350事件数=190中位值=1.99年p=0.17YearsFromStudyEntryProportionSurviving01234560.00.20.40.60.81.0OverallSurvivalq3wq1wq1wq3w粒细胞减少感染贫血血小板减少15%4%3%2%5%3%5%1%p=0.013泰素三周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性CALGB9840研究:血液学毒性感觉神经病变运动神经病变关节痛/肌痛呼吸困难12%4%5%4%23%8%1%7%p=0.001泰素三周治疗组泰素每周治疗组3-4级毒性CALGB9840研究:非血液学毒性结果RR明显以weeklypaclitaxel优于3weekly,分别为40%和28%(p=0.017;oddsratio,1.61)。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。WeeklypaclitaxelTTP更长，(p=0.0008;adjustedhazardratio,1.45).trastuzumab同样对HER2-negative没有明显作用。但是OS没有明显差别。患者对WeeklyPaclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。每周凯素治疗紫杉类耐药MBC两个PhaseIITrialOShaughnessyJA凯素是纳米白蛋白紫杉醇,是第一个通过受体介导通道(gp60),使肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。紫杉类耐药MBC，n=106凯素100mg/m2/W3doses,1weekofrestORR15%PFS12ms13%1yrSR38%凯素125mg/m2/W3doses,1weekofrest紫杉类耐药MBC，n=75安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎OR:31.8%(14of44;95%CI17.5-46.1),noCR.7/14docetaxel抗药者有效。M-DR6.1months(2.1-12.7).M-TTP5.0months临床SAE(3/4):neutropenia(27.2%),leukopenia(25.0%),neuropathy-sensory(13.6%),febrileneutropenia(6.8%),anemia(2.2%),constipation(2.2%),andedema(2.2%).Weeklypaclitaxel对docetaxel-resistant转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。每周Paclitaxel治疗docetaxel抗药MBC:asingle-centerstudy.研究设计:Paclitaxel(80mg/m2)每周方案，44例docetaxel治疗进展的转移性乳腺癌。JapanSawakiM.Tumori2004Jan-Feb;90(1):36-9ACCOGBR0201Opened2003局部晚期或转移性乳腺癌一线或二线治疗N=600泰素175mg/m2over3hq3wk泰素90mg/m2over1hqwkR在MBC维持治疗的作用Paclitaxel(200mg/m2）Epirubicin(90mg/m2)every3weeks8cycleN=550(215)CR/PR/SDRPaclitaxel(175mg/m2）nofurtherchemotherapyevery3weeks8cycle*HR+HTStudyFindingsMaintenancePaclitaxelNoMaintenanceNumber109106MedianTTP8.0months8.9monthsMedianOS28months29monthsTable:ResultsofMaintenanceTherapy联合和单药序贯化疗ADR和Doce序贯和同时给药一线治疗MBC:(GEICAM-9903)PhaseIIIStudyAT：ADR50mg/m2+Docetaxel75mg/m2,每21天.EmilioAlba,Spain2003ASCO(Abstract27).A-T：ADR75mg/m2×3→Docetaxel100mg/m2×3q21dN=144例MBC»过去用过ADR:2疗程ADR,再给4疗程docetaxel(A-T),或3程AT,再用docetaxel100mg/m2.R疗效和安全性分析中粒减少：A-TarmATarmP29.3%47.8%=.02（Asthenia,diarrhea,andfevermoreintheATarm）ORR:61%51%M-DR8.7m7.6mM-TTPs10.5m9.2mM-OS22.3m21.8mNS结论：序贯AT较同时AT减少中粒下降，可作为MBC治疗选择。单药序贯与联合化疗PhaseIIIJCOG9802AC40/500mg/m2×6Doce60mg/m2×6AC/Doce交替×6RMBCN=441AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗,AC/D组PD后继续原方案再次治疗.JCOG9802临床研究结果NRR%CroRR%M-TTP（m）M-OS（m）AC14630246.422.4Doce1