轻链沉积病

首都医科大学附属北京友谊医院肾内科基本概念•轻链病(lightchaindisease，LCD)是浆细胞异常增生性疾病，异常的浆细胞产生过多的轻链，在血清或尿液中大量出现，而重链的合成相应减少。•轻链沉积病(lightchaindepositiondisease，LCDD)免疫球蛋白轻链在全身组织中沉积，引起相应的临床表现即为轻链沉积病。基本简介•1973年，Antonovych首次报道肾LCDD。•1976年，Randall等首次全面报道了LCDD的系统性表现。指出单克隆免疫球蛋白的轻链可以沉积于肾脏，也可沉积于心、肝、神经系统等全身多个器官。基本简介免疫球蛋白组成：轻链（Lchain）和重链（Hchain）。每条链由可变区（V）和恒定区（C）组成。基本简介•轻链—214个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为25kD。•根据恒定区（CL）结构分为κ轻链和λ轻链。κ轻链常引起轻链沉积病，占LCDD的80%。λ轻链常引起淀粉样变性病。•发病相对少见：LinJ报道7241份病理报告中，23例LCDD（0.32%）。•多发于中老年人(45岁)，男女比4:1。•起病多缓慢。•临床可表现为不明原因的贫血、发热、周身无力、出血倾向，浅表淋巴结及肝、脾大，继而出现局限性或多发性骨痛、病理性骨折或局部肿瘤。临床特点临床特点•2/3病例继发于淋巴细胞增生性病变,包括MM、淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等。•X线检查：骨骼局限性骨质破坏或缺损。•病理：LCDD时沉积物为颗粒状，并不具有形成淀粉样变纤维所必备的生化特性，刚果红染阴性。临床表现•LCDD的临床表现取决于轻链蛋白沉积所累及的器官及其严重程度。•严重者常由于肾功能或多器官功能衰竭而死亡。临床表现——肾脏•多数患者以肾脏受累为首发症状。•表现不同程度的蛋白尿、镜下血尿、高血压及肾功能不全,部分病例(23~53%)表现为肾病综合征。•有的病例肾小管间质病变较重,可引起急性肾功能不全。•心脏：80%的LCDD病例合并心脏受累，呈心脏舒张功能受损或限制性心肌病的表现。•神经系统：20%的病例累及中枢及周围神经系统,临床表现格林—巴利综合征，或末梢神经感觉消退、自主功能丧失。临床表现——肾外临床表现——肾外•肝脏症状表现为肝脏肿大、胆汁淤积及肝功能异常等。•皮肤受累可表现红肿、瘙痒、皮肤色素沉积等。•也有肺、胃肠道、脾脏、内分泌腺、淋巴结、肌肉、眼、关节、乳腺、垂体等受累的报道。辅助检查•血、尿中可见单克隆免疫球蛋白轻链的升高，血清电泳可见M单株峰。•骨穿：MM可见浆细胞15%;其他淋巴细胞增生症的病例浆细胞总数虽无明显升高，但免疫标记显示分泌λ、κ轻链的浆细胞比例失调，出现异常浆细胞克隆。•也有部分病例(15%~30%)无浆细胞异常增生或血中免疫球蛋白检查异常的证据。肾脏病理LCDD肾损害主要靠病理确诊光镜：典型表现占50-60%以上•系膜结节状硬化性肾小球病与糖尿病肾病的K-W结节样改变、膜增生性肾小球肾炎的分叶状改变类似，而且与肾淀粉样变性病的系膜区沉积易于混淆,但刚果红染色(-)。LCDD光镜典型表现(Masson染色)肾脏病理光镜：不典型表现•肾小球系膜细胞和基质轻至中度增生,或为大致正常的肾小球。•可伴有不同比例的肾小球硬化,也有报道少数肾小球伴有细胞性新月体。光镜：•肾小管上皮细胞萎缩，小管基底膜增厚、皱缩及分层；•合并MM时可见肾小管腔内的浓稠蛋白管型,表现为管型肾病的特征；•严重损伤者可表现为急性肾小管坏死。肾脏病理LCDD光镜表现(Masson染色)肾脏病理免疫组化：•单种轻链蛋白沿肾小管基底膜(TBM)外缘呈光滑的、线形的、强阳性沉积,；•肾小球毛细血管基底膜(GBM)及结节状增生的系膜区也可见沉积，阳性程度弱于肾小管；•Bowman囊壁也可见线形沉积。LCDD免疫组化（轻链λ染色阳性）肾脏病理电镜：•肾小球GBM内侧、结节状增生的系膜区见细颗粒状电子致密物质沉积；•TBM外侧、鲍曼氏囊外侧及小血管壁均可见粗颗粒或絮状电子致密物质沉积；•晚期-肾间质内也可见粗颗粒、絮状物质沉积。LCDD:GBM内侧的细颗粒状电子致密物质(电镜×6700)LCDD:TBM及肾间质毛细血管基底膜(BM)外侧的粗颗粒状或絮状电子致密物(↑)(电镜×5000)鉴别诊断•LCDD与糖尿病肾病•LCDD与淀粉样变性病（AL型）鉴别诊断首发症状肾脏损害原发疾病LCDD与AL淀粉样变性病鉴别诊断LCDDAL2/3病例继发于多发性骨髓瘤或单克隆免疫球蛋白升高症。10%-15%继发于淋巴细胞增生性疾病，多数为原发性。原发疾病LCDDAL也表现明显的肾脏症状，但同时可伴多器官(心、肝、脾、消化道等)受累的表现，少数以肾外表现为首发症状。常以突出的肾脏症状为首发表现,肾外受累多晚于肾脏。首发症状LCDDAL肾病综合征的发生率低于AL。肾功能不全发生率较高(约60%-70%)，甚至可出现急性肾功能不全肾病综合征的发生率高,占83%肾功能不全发生率较低(约20%-30%)肾脏症状鉴别诊断•肾LCDD和AL的诊断依赖于肾活检组织的病理检查,光镜下刚果红染色，以及电镜检查具有重要诊断价值。肾淀粉样变性--光镜刚果红染色阳性AL电镜特点典型改变：小球系膜区及节段性GBM内、外侧均可见大量紊乱分布或束状排列的淀粉样细纤维，伴小血管壁的细纤维沉积，肾间质内细纤维沉积。AL:可见肾小球系膜区(Ms)分布的细纤维结构(电镜×10000)•LCDD同AL型淀粉样变性病相似，均为单克隆免疫球蛋白轻链的异常沉积,且都以突出的肾脏病变为主。•有人将轻链蛋白在肾脏沉积所引起的病变包括LCDD及AL型淀粉样变性病,统称：单克隆免疫球蛋白轻链相关性肾病（MILCRRN,monoclonalimmunoglobulinlightchain-relatedrenaldisease）伴随AL型淀粉样变性病的LCDD病例•约7%~10%的LCDD病例合并有AL型淀粉样变性病的改变。提取AL与LCDD的轻链蛋白—氨基酸序列分析，发现具有相同抗原性的轻链蛋白可聚集不同脏器形成不同的形态结构，可能与局部环境因素有关。•同种轻链在同一个体内形成淀粉样纤维与颗粒状的轻链沉积并存的机制尚待深入探讨治疗•针对减少免疫球蛋白轻链的产生：美法仑(melphalan)与泼尼松(prednisone)联合化疗方案。可减缓肾功能衰竭进程，对血肌酐低于4.0mg/dl的早期病例，能够稳定或促进肾功能的改善。•辅助治疗措施包括纠正高钙血症及碱化尿液,防止本-周蛋白尿形成管型。预后•LCDD的存活时间自首发症状始为1个月~10年，5年的肾脏存活率及患者生存率分别为37%及70%。•血肌酐水平可提示预后，伴管型肾病时较单纯肾脏LCDD发展更快，预后更差。•LCDD较AL型淀粉样变性病的进展快，预后更差。•早期诊断，在肾脏未出现不可逆的病理改变前及时采取治疗，阻止轻链蛋白的产生及沉积，可改善预后。谢谢！