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验证验证的由来•在没有GMP以前，判别药品质量的唯一办法是对药品的抽检，药品按药典要求检验合格，即为合格。实践证明抽检有局限性，它不能保证市场药品质量，因此，要对生产过程进行验证•结果检验药品质量过程验证•实施药品生产过程的验证，强化了药厂的质量意识，降低了生产事故发生几率，降低了事故处理费用；减少了不符合质量标准的批次，降低不合格品费用；使生产事故的调查和设备故障的判断更快速准确；保证了药品生产的科学化、规范化、法制化管理结果只能说明被检样品是否合格合格的过程必然产生合格的结果验证的由来验证是一个系统工程，是药厂将GMP原则解释具体地运用到生产过程中的重要科学手段和必由之路验证是药厂是否真正实施GMP的镜子，未经验证的GMP的实施带有盲目性，缺乏依据，是不可靠的第一节验证的含义、分类、原则及程序一、验证的含义GMP（1998年版）第八十五条对“验证”的含义规定为：“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。验证的要点是确定哪些变量是重要的变量，以及这些变量的合格范围，进而是这些变量的连续控制。只有这样，才能保证药品质量在“已验证过的”生产工艺过程中形成。二、有关验证的术语1．预确认（Prequalification）即设计确认（DesignQualification,DQ），通常是指对待订购设备技术指标适应性的审查及对供应厂商的选定。2．安装确认（Installation,Qualification,IQ）主要是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。3．运行确认（Operational,Qualification,OQ）为证明设备达到设计要求并进行的运行试验。4．性能确认（PerformanceQualification,PQ）通常是指通过模拟生产试验，对验证对象（如设备、系统等）性能方面的确认。5．工艺/产品验证（Process/ProductValidation)6.验证方案(ValidationProtocol)为实施验证而制定的一套包括待验证科目（如系统、设备或工艺）、目的、范围、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件.二、有关验证的术语三、验证的分类按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。1.前验证系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证。大输液类产品中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌，冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌的产品灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于这种类型。三、验证的分类1.前验证验证可以认为是这类型安全生产的先决条件，例如在工艺正式投入使用前完成验证。新品种、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。三、验证的分类２．同步验证为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：◆有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分；◆有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好；◆对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。三、验证的分类２．同步验证在这种下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：（１）是合格的产品，（２）是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式。三、验证的分类３．回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是：有至少６批符合要求的数据，有２０批以上的数据更好，这些批次应当是连续的。三、验证的分类３．回顾性验证检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析；批记录符合ＧＭＰ的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，洁净区的级别，分析方法等。三、验证的分类４．再验证再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证：（１）关键设备大修或更换。（２）批次量数量级的变更。（３）趋势分析中发现有系统性偏差。（４）生产作业有关的变更(如原材料、包装材料、工艺参数等的改变）。（５）程控设备经过一定时间的运行。三、验证的分类４．再验证但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备规程没有更改情况下也要求定期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。三、验证的分类四、验证的基本原则1．符合有关验证规范要求的原则GMP（98版）第七章验证，以及GMP附录有关规定，提出了我国现阶段实施验证的要求，这就是制药企业在进行药品生产和质量管理中有关验证的基本准则。2．切合实际的原则实施GMP和验证应结合制药企业的实际，找到关键的切入点，实事求是一步一个脚印进行，例如对某一设备（如隧道式烘干机）的验证应先与供应商合作制订一个验证方案，制订标准操作规程，进行培训，然后具体地按程序实施。3．符合验证技术要求的原则验证科学与计算机技术的相结合，与高精度/温度测量技术相结合，使验证仪器智能化、精密化，因此更加符合验证技术要求的基本原则，统计上的合理性、精确的数据、确凿的证据、低成本且有效的报告。四、验证的基本原则五、98版GMP对验证的要求及检查条款要求•第57条:药品生产验证应包括厂房，设施及设备安装确认，运行确认，性能确认和产品验证。•第58条：产品的生产工艺及关键设施，设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺，质量控制方法，主要原辅料，主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。•第59条：应根据验证对象提出验证项目，制订验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核，批准。•第60条：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案，验证报告，评价和建议，批准人等。认证检查评定标准的要求•*5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制订验证方案，并组织实施•*5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洁、主要原材料变更•*5703关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统•5801生产一定周期后是否进行再验证•5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准•6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形势归档保存，验正文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等六、验证的意义1．法律法规的符合性2．产品质量的稳定性3．降低成本的可靠性七、实施验证的一般程序制订验证方案实施验证方案编制验证报告验证计划提出验证要求建立验证组织提出验证项目审批验证方案审批验证报告发放验证证书验证文件归档第二节验证文件的编制验证文件是在验证的全过程中形成的记录验证活动的技术资料和数据，包括验证计划、验证方案、有关的标准操作规程（SOP）和标准管理规程（SMP）、验证试验规程（VTP）及技术标准，以及验证人员及组织机构、各项原始数据、验证结果出现偏差时的调查结论及必要时对生产标准操作规程的修订内容，验证结果的批准人及日期等等。一、验证文件的标识编码1．应与本企业文件编码系统相一致，应注意以下原则：（1）系统性。统一分类、编码。（2）准确性。文件应与编码一一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编码即告作废。（3）可追踪性。保证可随时调出文件和查询文件变更的历史。（4）稳定性。编码一旦确定，不得随意变动。2．制定验证文件的程序起草审核实施批准一、验证文件的标识编码2．制定验证文件的程序（1）起草人员通常是验证组的成员，对验证文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准等。（2）审核：包括方案批准、检查结果的最终审核和批准，审核人员通常是专业技术人员及有关部门的负责人，项目部或合适的专业技术人员对起草的文件初步审核，对验证内容和结论审核，确保文件准确可靠；生产部或工程部负责人的审核，着重在验证请验的可行性，对验证报告和验证小结中的建议与结论的认可；质量部负责人的审核，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP标准和企业内控标准的要求。一、验证文件的标识编码2．制定验证文件的程序（3）批准：一般由最高管理层的认可批准，通常由主管副总经理签字（4）验证实施：验证实施人员的记录与签字，应认为是验证文件的组成部分，且均应签注姓名和日期，最后，验证文件应归档。一、验证文件的标识编码二、验证计划1．简介：概述被验证系统或子系统验证计划内容2．背景：对待验证的系统或设备进行描述。3．目的：阐述系统或设备要达到的要求，如符合GMP要求、设备的材质、结构、功能等应达到的标准。4．验证的有关人员及职责5．验证内容：分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验/调试或检查6．验证进度计划7．附录，如相关文件（设备操作sop、生产操作sop等）、表格等。三、验证方案一般由验证小组组长起草，并由主管部门负责人审核，必要时应组织有关职能部门会审。例如设备验证方案可由来自设备管理部门的主管起草；生产工艺的验证方案可由来自生产部门的主管负责起草；检验方法的验证方案可由QC负责人起草，齐后分别由各自的部门主管审核。最后，所有的验证项目或大的项目由分管到总经理批准。验证方案只有经批准后才能正式执行内容包括：简介、验证目的、范围、实施人员、职责、验证内容及步骤、相关的标准操作规程（sop）、取样方法和程序、检验的操作程序、合格标准、结果列表（试验设备、仪表的校正记录、试验过程的数据）四、验证报告内容：◆验证项目名称◆验证对象◆验证日期◆验证过程◆验证人员◆验证结果◆最终结论验证报告应由起草人签名和日期。五、验证总结验证报告经最终审核批准后，由质量保证部门根据验证报告结论决定是否对验证对象（如某工艺、设备、方法等）进行释放，只有经验证合格的验证对象方能正式投入使用。第三节验证实例空气净化系统HVAC１．空气净化系统验证：有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面,系统涉及的主要有：空气处理设备（空调器）、除湿机、层流罩、洁净工作台等。（１）空气净化系统安装确认所需文件有：①由质量部门及生产部门认可，经批准的环境洁净区平面布置图及空气流向，包括各房间的洁净度、气流流向，压差，温度、湿度要求，人流和物流流向。②洁净区空调净化系统的描述及设计说明。（１）空气净化系统安装确认所需文件有：③测试记录和操作规程：a.空调设备及风管的清洗规程和记录；风管漏光检查记录；风管材质及保温材料的说明b.高效过滤器检漏试验和报告；实际上一般以供货商的出厂检漏报告及现场开箱、安装无异常情况为依据c.仪器及仪表检定记录；d.空调净化系统操作规程及控制标准。空