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江西科技师范大学制药工程实验设计方案药物：阿司匹林系别：药学院班级：09级制药2班实验人员：黄显文、梁昕奕学号：20093228、20094343.报告规格一、实验目的四、实验方法及步骤二、实验原理五、实验记录及数据处理三、实验仪器六、误差分析及问题讨论实验一、阿司匹林的合成1、实验目的（1）掌握酯反应和重结晶的原理及基本操作。（2）掌握阿司匹林的合成方法。2、实验原理2.1酸催化合成阿司匹林最早阿司匹林的合成是在浓硫酸催化下，由水杨酸和乙酸酐作用而成，浓硫酸严重腐蚀设备、污染环境，且易发生副反应，已引起化学工作者的广泛关注。为此，吕亚娟等采用微波辐射，磷酸催化合成了阿司匹林，适宜反应条件为：0.01mol水杨酸，0.02mol乙酸酐，2滴浓磷酸，在功率300W微波下辐射3.5min，阿司匹林产率达90％，反应速度和产率大大提高。隆金桥等利用草酸催化合成了阿司匹林，当3.0g水杨酸，6mL乙酸酐，0.5g草酸为催化剂，80℃反应50min，阿司匹林收率达91.5％。2.2碱催化合成阿司匹林水杨酸是较弱的有机酸，在碱作用下会形成酚氧负离子，是一种有利的亲核试剂，能进攻乙酰基的羰基碳，形成中问体而有利于阿司匹林的合成。张国升等利用0.2g固体氢氧化钾为催化剂，2.5g水杨酸，3mL乙酸酐，60～65oC反应20min，阿司匹林产率达90%。宋小平等使用碳酸钠为催化剂是，优化反应条件为：4.0g水杨酸，5.5mL乙酸酐，0.1g无水碳酸钠，在60～65℃，反应30min，阿司匹林产率达91％。2.3无机氧化物及盐类催化合成阿司匹林肖新荣等利用微波辐射制备的活性二氧化锡和普通二氧化锡为催化剂分别合成了阿司匹林，当13.8g水杨酸，20mL乙酸酐，1.0g二氧化锡，85℃反应45min，利用活性二氧化锡时产品产率达81.6％比普通二氧化锡(产率78.2％)高，且二氧化锡无毒、无腐蚀、无污染、无氧化性，是一种较好的催化剂。2.4分子筛催化合成阿司匹林分子筛是有机合成反应中研究得较早的一类固体酸催化剂。它不怕水，耐高温，制备简便，三废污染少，易从反应液中分离，能重复使用且活性几乎不发生变化，是一类具有工业应用价值的催化剂。为了加速反应刘鸣等[4]直接采用微波辐射3Ao分子筛催化合成了阿司匹林，当5.0g(0.036mo1)水杨酸，6.8mL(0.072mo1)乙酸酐，分子筛为水杨酸质量的5％，200W功率的微波辐射2.5min，产品产率达95.1％，同时回收的分子筛重复催化的效果良好。2.5维生素C催化合成阿司匹林维生素C(抗坏血酸)是一种带有一定酸性的维生素类药物，不存在腐蚀设备和污染环境的问题，且对化学试剂具有广泛的反应性能，陈洪等[5]报道了其在合成阿司匹林中的应用：当6.3g水杨酸，13.5mL乙酸酐，2片维生素C药片，65℃反应20min，阿司匹林收率90.1％，75℃反应15min，收率为92.6％。反应温和，催化剂无毒。本实验选择以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林，操作简单，收率也高，适宜大规模生产。3、实验材料及方法3.1主要仪器及试剂3G玻璃砂芯漏斗1个；抽滤瓶250mL1个；容量瓶250mL1支；布氏漏斗、球形冷凝管、烧杯、温度计、量筒、水浴锅、表面皿水杨酸(AR，经干燥处理),乙酸酐(AR，经干燥并重新蒸馏)，浓硫酸(AR)，95%乙醇(AR)，冰蒸馏水，1%三氯化铁溶液，乙酸乙酯，中性乙醇。3.2实验方法3.2.1实验操作流程水杨酸，醋酸酐浓硫酸摇匀70度左右20min冷却15min抽滤洗涤粗产物乙酸乙酯沸石加热回流趁热过滤冷却抽滤洗涤干燥乙酰水杨酸测熔点3.2.2实验步骤在50mL圆底烧瓶中，加入干燥的水杨酸7.0g（0.050mol）和新蒸的乙酸酐10ml（0.100mol），再加10滴浓硫酸，充分摇动。水浴加热，水杨酸全部溶解，保持瓶内温度在70℃左右，维持20min，并经常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml冷水中，并用冰水浴冷却15min，抽滤，冰水洗涤，得乙酰水杨酸粗产品。将粗产品转至250ml圆底烧瓶中，装好回流装置，向烧瓶内加入100ml乙酸乙酯和2粒沸石，加热回流，进行热溶解。然后趁热过滤，冷却至室温，抽滤，用少许乙酸乙酯洗涤，干燥，得无色晶体状乙酰水杨酸，称重，计算产率，测熔点。4、实验结果与讨论反应式：OOHOH+(CH3CO)2O浓H2SO4OOHOCOCH3+CH3COOH本次实验产率在55%-60%之间，经测定熔点也与纯晶体接近。反应温度不宜过高，否则将增加副产物（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯）的生成。产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128-135℃。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。还可以用乙醇-水、乙酸、苯、石油醚（30-60℃）等溶剂进行重结晶。重结晶时，溶液不能加热过久，以免乙酰水杨酸分解。5、结论阿司匹林的合成方法有很多，也有许多新的方法，但他们都有各自的局限性，本实验选择了浓硫酸催化合成法，此法操作简单，合成容易，适宜大规模生产。同时料液比、反应时间及反应温度对产率影响很大，实验时要注意。实验二、阿司匹林的杂质检查1、溶液的澄清度：取供试品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。该项检查系控制阿司匹林原料药中无羧基的特殊杂质的量。碳酸钠试液中的不溶物，碳酸钠试液中应澄清.阿司匹林的溶液澄清度检查主要是限制原料药中无羧基的特殊杂质的量。利用阿司匹林分子岔羧基，可溶于碳酸钠试液，而杂质苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯等不溶的特性2、利用色谱法：1）水杨酸对照品：精密称取水杨酸对照品0.01克，置于100毫升容量品中，加己婧一甲酸（99：1）溶液使之溶解并稀释至刻度，摇均匀，为浓溶液，精密吸取溶液5.0毫升，置于50毫升容量瓶中，加己婧一甲酸（99：1）溶液稀释至刻度，摇匀，备用。2)阿司匹林对照溶液：精密称取阿司匹林对照品0.01克，置于100毫升容量品中，加己婧一甲酸（99：1）溶液使之溶解并稀释至刻度，摇均匀，备用。3）水杨酸与阿司匹林混合溶液：精密称取上述水杨酸对照品的浓溶液5.0毫升，置于50毫升容量品，用上述阿司匹林对照品溶液稀释至刻度，摇匀，备用。4）试样溶液：精密称取本品0.15克，置于50毫升容量品中，加己婧一甲酸（99：1）溶液使之溶解并稀释至刻度，摇均匀，备用。5）样品的测定：分别称取己婧一甲酸（99：1）溶液（空白），水杨酸对照品，阿司匹林对照品，水杨酸与阿司匹林混合物，阿司匹林试样溶液各20微克，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。检查游离水杨酸：将试样溶液取20微升注入液相色谱仪记录色谱仪，另精密称取水杨酸对照品10毫克，置于100毫升容量瓶中，加己婧一甲酸（99：1）溶液适量，振摇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密取3.0毫升，置于100毫升容量瓶中，加己婧一甲酸（99：1）溶液稀释至刻度，作为对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。试样中水杨酸含量不得超过0.1%3、游离水杨酸杂质检查取本品5片，研磨，用已醇30毫升分次研磨，并移入100毫升，振摇，用水稀释至刻度，摇匀，立即过滤，精密量取滤液2毫升，置于50纳氏比色管中，用水稀释至50毫升，加新制的稀硫酸铁安溶液3毫升，摇匀，30秒后显色，与对照品（精密量取0.01%水杨酸4.5毫升，加乙醇3毫升，0.05%酒石酸溶液1毫升，用水稀释至50毫升，再加上上述新制的稀硫酸铁安3毫升，摇匀）比较，不得更深。充分采用三氯化铁显色反应检查阿司匹林中的游离水杨酸：于供试品溶液中加入稀硫酸铁铵溶液，水杨酸具有酚羟基，遇硫酸铁铵生成紫堇色配合物，而阿司匹林因分子结构无游离酚羟基，不与高铁离子发生反应，不干扰检查。4、易炭化物：取供试品0.5g，加入5ml硫酸中，振摇使溶解，静置15分钟后，如显色，与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5m1）比较，不得更深。实验三、阿斯匹林的镇痛作用一、化学刺激法（扭体法）【目的】了解化学刺激法的实验原理，观察阿斯匹林的镇痛作用。【原理】腹膜有广泛的感觉神经分布，把冰醋酸等化学刺激物注入腹腔，可使小鼠很快产生疼痛反应，表现为腹部两侧内凹、躯体扭曲和后肢伸展，统称为扭体反应。阿斯匹林可明显抑制扭体反应的发生，从而证明其镇痛作用。【器材】天平、小鼠笼、注射器（1ml）、针头【药品】0.4%阿司匹林悬液、0.6%冰醋酸溶液（0.05%酒石酸锑钾溶液）、生理盐水【动物】小鼠【方法】1、取小鼠2只，标记、称重。2、观察正常活动。3、给药：甲组0.4%阿司匹林灌胃0.15ml/10g，乙组等量生理盐水灌胃，记录给药时间。4、药后30min，各组小鼠均腹腔注射0.6%冰醋酸溶液（0.05%酒石酸锑钾溶液）0.1ml/10g，观察15min内各组出现扭体反应的动物数。【结果】1、综合全实验室结果填入下表组别药物鼠数平均扭体反应数镇痛百分率甲阿司匹林乙生理盐水2、计算镇痛百分率（P）P=生理盐水组平均扭体反应数—给药组平均扭体反应数×100％生理盐水组平均扭体反应数【注意事项】1、醋酸溶液宜新鲜配制，也可用新配制的0.05%酒石酸锑钾溶液。2、室温不能低于10℃，否则不易发生扭体反应。3、给药组比对照组减少扭体发生率50%以上才能认为有镇痛效力。4、小鼠体重轻，扭体反应发生率低。二、热板法【目的】了解热板法的实验原理，观察阿斯匹林的镇痛作用。【原理】小鼠的足底无毛，皮肤裸露，在温度55±0.5℃的金属板上产生疼痛反应，表现为舔后足，踢后腿等现象。阿斯匹林可提高痛阈，推迟小鼠疼痛出现时间。【器材】恒温水浴箱、热板槽、大烧杯（250-500ml）2个、天平、鼠笼，注射器（1ml）、秒表1个。【药物】4%乙酰水杨酸溶液（0.4%阿司匹林悬液）、生理盐水、30mg/ml苦味酸溶液。【动物】雌性小鼠。【方法】1、将恒温水浴箱内加水至没过烧杯底部1cm，调节水温至55±0.5℃。2、筛选并测定正常痛阈将小鼠放入烧杯内立即用秒表记录时间，密切观察小鼠反应，以舔后足为痛觉指标。记录痛阈时间值（从小鼠放入热板烧杯内到出现舔后足）。每只小鼠测痛阈2次（间隔3min），取其平均值为正常痛阈（药前痛阈s）。凡在30s内不舔后足或痛阈小于10s者弃去。3、分组给药，并记录给药时间。甲组用0.4%乙酰水杨酸溶液0.1ml/kg腹腔注射或0.4%阿司匹林灌胃0.15ml/10g；乙组用同等剂量的生理盐水。4、测痛阈变化值给药后15、30、60min各测痛阈1次，对60s内不舔足的小鼠应立即取出来，痛阈按60s计算。【结果】1、综合全实验室数据，计算出各组痛阈的平均值（X）填入下表组别动物数痛阈值（s）药前药后15min药后30min药后60min乙酰水杨酸生理盐水2、计算各组动物用药后15、30、60min时的痛阈提高百分率（P）P=药后痛阈值均数-药前痛阈值均数×100％药前痛阈值均数3、以时间（min）为横坐标，痛阈提高百分率为纵坐标，绘制各组的时-效曲线。【注意事项】1、本实验应选用雌性小鼠，雄性小鼠遇热时阴囊松弛下垂，与热板接触影响实验结果。2、室温应控制在13±18℃，此温度小鼠对痛反应较稳定。3、正常痛阈≥30s、≤10s以及喜跳跃的小鼠均应弃用。4、测痛阈时若60s仍无反应，应立即取出小鼠，以免烫伤足趾，且痛阈按60s计。实验四、阿司匹林片剂的制备一、实验目的1.通过阿司匹林片剂制备,掌握湿法制粒压片的工艺过程.2.了解单冲与11冲压片机的基本构造,使用和保养.3.考察压片力及崩解剂等对片剂的硬度或崩解的影响.4.掌握片剂的质量检查方法.二、处方设计处方设计依据：阿司匹林是传统的解热镇痛抗炎药，有较好的抗血栓作用，广泛用于防治心脑血管疾病。阿司匹林的生产和使用逐渐增加，但其制剂普遍存在析出游离水场酸的问题，这可能和湿法制粒工艺有关。为了避免这一可能的影响因素，我们这里采用了粉末直接压片