阿司匹林的合成及其制剂的制备与检验

1实训一阿司匹林的合成及其制剂的制备与检验一、实验目的和任务1.学习酰化反应及乙酰化物的制备原理及方法，了解有关药物制备的知识；2.复习减压过滤、重结晶和测熔点的操作。3.掌握片剂的制备过程和片剂质量检查的操作方法。4.了解压片机、包衣机等制药设备的性能和使用方法。二、实验原理介绍阿司匹林（学名乙酰水杨酸）为白色针状或片状晶体，能溶解于温水之中，口服后在肠内开始分解为水杨酸、有退热止痛作用。通常由水杨酸和醋酐在浓硫酸催化下酰化制取乙酰水杨酸。水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林的纯度检验。三、正交试验合成阿司匹林正交试验法是用“正交表”来安排和分析多因素试验的一种数理统计方法，这种方法的优点是试验次数少，效果好，方法简单，使用方便，效率高．阿司匹林的合成实验，受多种因素的影响，每个因素包含着不同的水平，为了寻求最优化的生产条件，就必需对各种因素及各因素的不同水平进行试验，通过分析，确定各因素的最好水平和主要因素，以找出最佳工艺方案．本实训改变酸酐的摩尔比、催化剂的种类及反应温度，采用正交设计法安排实验，找出合成阿司匹林的最佳反应条件．1、实验仪器电热恒温水浴锅（3个），循环水用真空泵，磁力搅拌恒温电热套（8个），电热鼓风干燥箱，电子天平，滴液漏斗（3个），空气冷凝管（附干燥管）（3个），二口瓶（3个），铁架台（8个），圆底烧瓶(500mL)（3个），分馏柱，蒸馏头，螺帽接头(温度计套管19＃)，温度计(100℃，200℃)，直形冷凝管，真空接引管，锥形瓶(100mL、19＃)，量筒(100mL)，锥形瓶，布氏漏斗，抽滤瓶，250ml，烧杯，毛细管，表面皿，玻璃管，酒精灯,b形管（配有软木塞），橡皮圈2、实验试剂及其它固体水杨酸(500g)、液体石蜡（500ml）、乙酸酐（1250ml）、五氧化二磷、磷酸，吡啶、维生素C片、乙酸钠、碳酸氢钠（2瓶）、浓盐酸、三氯化铁，无水氯化钙，试剂均为分析纯．滤纸，无水乙醇（2瓶）3、试验方法：⑴正交设计表的生成本实验采用改变酸酐的摩尔比、催化剂的种类及反应温度，每因素三水平，通过SPSS软件生成的正交设计表如下：实验处理催化剂投料比温度1维生素C1:2.565~70℃2多聚磷酸1:275~80℃3维生素C1:1.575~80℃4多聚磷酸1:2.570~75℃5吡啶1:2.575~80℃26维生素C1:270~75℃7吡啶1:265~70℃8吡啶1:1.570~75℃9多聚磷酸1:1.565~70℃⑵粗产品的制取①试验之前将所有的仪器洗净、晾干②称取一定量（500g）的水杨酸放在电热鼓风干燥箱内干燥③量取一定量的乙酸酐蒸馏，收集138-140℃的馏份蒸馏装置A、加料仪器安装好后，取下温度计套管和温度计，在蒸馏头上放一长颈漏斗，慢慢将蒸馏液体倒入蒸馏瓶中，注意漏斗下口处的斜面应超过蒸馏头支管的下限。B、加沸石为防止液体暴沸，加入2—3粒沸石。如果加热中断，再加热时，须重新加入沸石。C、加热在加热前，应检查仪器装配是否正确，原料、沸石是否加好，冷凝水是否通入，一切无误后方可加热。适当调节电压，使温度计水银球上始终保持有液滴存在，此时温度计读数就是液体的沸点。蒸馏速度以每秒1—2滴为宜。D、馏分收集收集馏分时，沸程越小馏出物越纯，当温度超过沸程范围时，应停止接收。注意接收容器应预先干燥、称重。E、停止蒸馏维持加热程度至不再有馏出液蒸出，而温度突然下降时，应停止加热，后停止通水，折卸仪器与装配时相反。④多聚磷酸(PPA)制备A、主要原料、试剂的规格和用量名称规格用量五氯化二磷(Phosphoruspentoxide)C.P.67.5g(0.48mol)磷酸(Phosphoricacid)C.P.,85%45mlB、操作方法在装有滴液漏斗、附有氯化钙干燥管的空气冷凝管的l00ml二口瓶中，投入五氧化二磷67.5g，水浴冷却，将体积分数为85%的磷酸45ml分4次加入，加毕，在电热套中悬空于100℃左右加热2.5～3.5h，不时摇动，直到五氧化二磷全部溶解，即得浅黄色稠状的多聚磷酸[1]，备用。3⑤阿司匹林合成取一定量（50g）的水杨酸放入200ml锥形瓶中，加入一定量的乙酸酐(根据配料比的不同分别为75ml、100ml、125ml)，随后用加入催化剂(PPA为催化剂需要20g,吡啶需几滴，维生素C片为1片)，摇动锥形瓶使水杨酸全部溶解后，将锥形瓶置于一定温度的热水浴中（水浴温度控制在65~70℃、70~75℃、75~80℃），加热25min，放置冷却至室温，即有乙酰水杨酸晶体析出．如无结晶析出，可将锥形瓶放入冰水中冷却，使结晶产生．结晶析出后，再加50ml水，继续在冰水中冷却，直至结晶全部析出为止．用布氏漏斗抽滤，并用少量水洗涤，继续抽滤，尽量将溶剂抽干．然后把结晶放在表面皿上，在空气中放置干燥、称重，记下粗产量并计算产率．⑶产品的纯化将阿司匹林粗品放在250ml烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液200ml，搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出，嘶嘶声停止)。有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗涤。另取250ml烧杯一只，放入浓盐酸50ml和水100ml，将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌。于是即有乙酰水杨酸沉淀开始析出．在冰水浴中冷却，使结晶完全析出后，用布氏漏斗抽滤，结晶用玻璃钉压紧，尽量抽去滤液，再冷水洗涤2～3次，抽去水分，将结晶移至表面皿上，移入电热鼓风干燥箱内干燥、称重，记下产品质量并计算产率．⑷阿司匹林熔点的测定及三氯化铁实验①熔点的测定毛细管法：A、准备熔点管：将毛细管截成6～8cm长，将一端用酒精灯外焰封口（与外焰成40o角转动加热）。防止将毛细管烧弯、封出疙瘩。B、装填样品：取0.1～0.2g预先研细并烘干的样品，堆积于干净的表面皿上，将熔点管开口一端插入样品堆中，反复数次，就有少量样品进入熔点管中。然后将熔点管在垂直的约40cm的玻璃管中自有下落，使样品紧密堆积在熔点管的下端，反复多次，直到样品高约2～3cm为止，每种样品装2～3根。C、仪器装置：将b形管固定于铁架台上，倒入液体石蜡做为浴液，其用量以略高于b形管的上侧管为宜。将装有样品的熔点管用橡皮圈固定于温度计的下端，使熔点管装样品的部分位于水银球的中部。然后将此带有熔点管的温度计，通过有缺口的软木塞小心插入b形管中，使之与管同轴，并使温度计的水银球位于b形管两支管的中间。D、熔点测定：粗测：慢慢加热b形管的支管连接处，使温度每分钟上升约5℃。观察并记录样品开始熔化时的温度，此为样品的粗测熔点，作为精测的参考。精测：待浴液温度下降到30℃左右时，将温度计取出，换另一根熔点管，进行精测。开始升温可稍快，当温度升至离粗测熔点约10℃时，控制火焰使每分钟升温不超过1℃。当熔点管中的样品开始塌落，湿润，出现小液滴时，表明样品开始溶化，记录此时温度即样品的始熔温度。继续加热，至固体全部消失变为透明液体时再记录温度，此即样品的全熔温度。样品的熔点表示为：t始熔～t全熔。纯的阿司匹林mp应该为：133~135℃。若熔点不在此范围内，可用乙醇和水重结晶。加适量体积分数为95%的乙醇，在电热套中加热至全溶，立即取出，滴加50℃左右的蒸馏水至浑浊或有少量晶体析出。搅拌，使其充分析晶。抽滤，滤饼用1:4的乙醇和水混合液洗涤两次，抽干、压实，在100℃左右干燥。②三氯化铁实验取几粒结晶加入有5mL水的小烧杯中，加入1-2滴1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。注释4[1]多聚磷酸(Polyphosphoricacid，PPA)于60℃能自由流动。室温时为黏稠液体，低温时固化成透明、玻璃状物质。在水中溶解并放热，被水解成磷酸。四、阿西匹林片剂的制备与检验1、实验仪器药筛（16目，100目），单冲压片机，脆碎度测定仪，电子天平，智能崩解时限测试仪;药物溶出度仪;紫外分光光度计。2、实验药品乙酰水杨酸（自制），淀粉(药用)，酒石酸(药用)，滑石粉(药用)，氢氧化钠，浓硫酸。3、片剂的制备⑴配方（100片量）乙酰水杨酸30.0g淀粉3.0g酒石酸或枸橼酸0.158g10％淀粉浆适量滑石粉1.5g⑵制备工艺片剂的制备方法有湿颗粒法、粉末直接压片法和其他方法。本实验采用湿颗粒法压片，即将药物粉碎过筛后与粘合剂混合均匀制成软材，再制成湿粒，经过干燥、整粒，然后加入崩解剂、润滑剂混合均匀后压片。具体操作如下：①10％淀粉浆的制备：将酒石酸0.158g或枸橼酸溶于约100ml蒸馏水，再加淀粉约10g分散均匀，加热，并不断搅拌，使其成透明糊状，制成l0％淀粉浆约100ml。②制粒压片：取乙酰水杨酸细粉30.0g与淀粉3.0g混合均匀，加l0％淀粉浆适量制成软材，过16目筛制粒，将湿粒于40～60℃干燥，整粒，与滑石粉混匀后测含量，以直径8mm冲模压片。4、片剂的检查⑴、外观检查随机抽取100片，平铺在白瓷板，置于白炽灯下，用肉眼观察30s，色泽一致，80-100目大小的杂色点不得超过5%，麻点小于5%，并不得有严重花斑或异物。⑵硬度检查按《中国药典》2010版规定，用硬度计测定。将药片垂直固定在微调夹头与定头之间，待药片破碎读取指示读数，共测6片，取其平均值。⑶脆碎度检查按《中国药典》2010版规定，取药片20片，精密称定后置脆碎度测定仪中，振动4min，除去细粉和碎粒，称重后与原药片比较，其减重率不得超过0.8%。⑷片重差异检查按《中国药典》2010版规定片剂的平均重量重量差异限度0.3g以下+7.5%0.3g或0.3g以上+5.0%检查方法：取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。⑸崩解时限检查按《中国药典》2005版规定，取药片6片分别置于吊蓝的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，一般在15min内全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片进行复试，均应符合规定。⑹溶出度检查按《中国药典》2005版规定，，溶出度测定第一法(转篮法)进行测定，以稀盐酸24ml加水至1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30min时，取溶液10ml滤过;精密量取续滤液3ml置于50ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液5ml，置水浴中煮沸5min，放冷，加稀硫酸2.5ml，并加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度法，在303nm的5波长处测定吸收度，按CH603的吸收系数(1%1cmE)为265计算，再乘以1.304，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%。五、分析