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阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治疗中的研究封隽作者单位：467000河南省平顶山市第四人民医院内科通信作者：封隽，Email863174531@qq.com【摘要】目的研究阿托伐他汀在慢阻肺急性加重期治疗中的作用。方法将103例慢阻肺急性加重期患者随机分为两组，分别为对照组（常规治疗）、研究组（常规治疗基础上加用阿托伐他汀），观察住院期间患者病情改善程度、住院时间及病死率。结果研究组与对照组相比较，患者症状改善、住院时间及病死率有明显区别，差异有统计学意义（P0.05）。结论阿托伐他汀可改善体内炎症反应，降低hs-CRP水平，从而减轻肺组织损伤，在慢阻肺急性加重期的治疗中具有积极作用。【关键词】阿托伐他汀；高敏C-反应蛋白；慢性阻塞性肺疾病急性加重期慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，简称慢阻肺)是一种严重危害我国群众身体健康的常见多发病，严重影响患者的生命质量，病死率高，并给患者家庭及全社会带来沉重的精神和经济负担。在临床工作中，慢阻肺急性加重期患者在呼吸科住院患者中占有较大比重。目前对于慢阻肺急性加重期的治疗主要是以抗感染、解痉平喘为主。他汀类药物广泛应用于心脑血管疾病的治疗中，在基础研究及临床工作中，发现他汀类药物具有除外降血脂治疗外的多种作用。2010-2013年间，我院在慢阻肺急性加重期患者的常规治疗基础上，联合应用阿托伐他汀治疗患者51例，取得了较好的临床疗效。现报告如下。1资料与方法1.1一般资料选取2010年2月至2013年11月在我院内科住院的慢阻肺急性加重期患者103例。根据病史、体检、胸部x线、肺功能等辅助检查结果，全部患者均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)慢阻肺急性加重期的诊断标准[1]。剔除标准：（1）严重肝、肾功能不全；（2）呼吸衰竭；（3）尚未得到有效控制的高血压病患者；（4）2型糖尿病；（5）有心肌梗死病史；（6）甲状腺功能减退症；（7）合并恶性肿瘤者；（8）合并结缔组织病者；（9）对阿托伐他汀过敏或不能耐受者。所有患者随机分为两组：（1）治疗组51例，其中男性27例，女性24例。年龄53-87岁，平均为69.8岁。根据中国慢阻肺诊治指南（2013版）综合评估为B级15例，C级29例，D级7例。（2）对照组52例，其中男性28例，女性26例，年龄51-85岁，平均年龄71.3岁。慢阻肺综合评估为B级14例，C级32例，D级6例。两组患者在年龄、性别构成、慢阻肺综合评估分级上无显著差异（P0.05），具有可比性。1.2治疗方法两组患者入院后均给予慢性阻塞性肺疾病的常规治疗，包括氧疗、应用有效抗生素、支气管舒张剂、促进排痰、糖皮质激素等，根据患者痰培养及药敏结果及时调整有效抗生素。并对患者进行健康教育，改变生活方式，如适当活动，戒除吸烟等。治疗组在对照组基础上加用阿托伐他钙片（北京嘉林药业股份有限公司生产，批准文号国药准字H19990258）口服，每次20mg，每晚睡前服用1次。住院期间观察患者治疗前后白细胞总数（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、FEV1占预计值%（FEV1/FVC)。1.3疗效判断标准显效：（1）咳嗽、咳痰、发热、呼吸困难症状明显好转；（2）肺部啰音明显减少；（3）体温、血白细胞总数及中性粒细胞百分比恢复正常、基本正常；（4）胸片示炎症阴影消散；（5）心功能的改变。有效：具有显效中任何3项。无效：治疗后无明显变化。1.4检测方法根据患者治疗前的临床表现评估其病情分级。使用MINATO公司AutospiroAS-407肺功能检测仪测定肺功能指标，测得FEV1/FVC。应用静脉全血送化验室检测白细胞总数及中性粒细胞百分比。各组均于入院1h内及治疗后清晨空腹抽取静脉血3ml检测hs-CRP。所有标本均在30min内，1600r/min离心5min，分离血清，封管，送测。hs-CRP测定以胶体金法测定。hs-CRP检测试剂盒由中国南京基蛋生物科技有限公司提供，严格按照产品说明书操作。1.5统计学处理采用SPSSl0.0统计软件包进行分析，各项统计指标以均数±标准差（X±S）表示。多组间均数比较采用ANOVA方法分析，两组间比较采用配对t检验。相关性分析采用直线相关分析法，相关指数间的相关性比较采用t检验，以P＜0.05为差异有显著意义。2结果2.1治疗组与对照组比较治疗前后，两组患者症状均有不同程度改善，WBC、N%、hs-CRP较入院时下降，FEV1/FVC有较明显改善。见表1。表1两组患者治疗前后临床指标的对比WBC（×109）N%hs-CRP（mg/L）FEV1/FVC（%）对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组入院时18.7±1.2819.1±1.3586.7±0.7085.9±1.1122.5±1.2223.1±1.0353.8±0.5554.7±0.612周后11.3±1.28.4±1.4475.7±0.7766.1±1.1514.1±1.654.7±1.1562.9±0.6578.2±0.63t值注：与治疗前相比较，P0.05；与对照组相比较，P0.05。住院天数方面，治疗组较对照组存在差异。见表2。表2两组患者住院天数的对比对照组治疗组平均住院天数（天）15.7±1.2521.7±1.22P0.012.2病死率的对比治疗组患者死亡2例，病死率为3.9%，对照组死亡5例，病死率为9.6%。两组病死率比较有显著统计学意义。见表3。表3两组患者病死率的对比对照组治疗组病例数（人）5251死亡人数（人）25病死率（%）3.99.6P0.012.3不良反应住院治疗期间复查尿液分析、血糖、血肌酸激酶、肌酐、尿素氮，两组均未见明显异常改变。治疗组中3例患者出现谷丙转氨酶不同程度升高，但均未超出正常参考值高限2倍以上，经动态观察上述患者谷丙转氨酶未出现持续上升，给予口服保肝药物治疗后恢复正常，未中断阿托伐他汀口服治疗。3安全性他汀类药物已广泛应用10余年，大量的证据表明长期使用他汀类药物总体上是安全的。现市售的他汀类药物在肌肉和肝脏安全性方面差异无统计学意义[2]。在临床常用的他汀类药物中，阿托伐他汀具有足够充分的安全性证据[3,4]。阿托伐他汀的几个大型研究，MIRACL、REVERSAL、PROVEIT、TNT和IDEAL研究中，服用阿托伐他汀80mg的患者超过万人，均未发生同阿托伐他汀相关的横纹肌溶解，转氨酶异常升高超过正常值上限3倍的百分比小于1％，充分说明了阿托伐他汀80mg的安全性。目前国内阿托伐他汀的长期应用以小剂量10-20mg/d为主,一项在中国人群中进行的多中心、随机、开放对照研究的结果显示，阿托伐他汀20mg治疗，肝酶升高和肌酶升高的比率都非常低[5]。4讨论慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺组织对烟雾等有害气体的慢性炎症反应增强有关。本病具体发病机制尚未完全明了，吸入有害颗粒或气体可引起肺内氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡及肺部炎症反应。慢阻肺患者肺内炎症细胞以肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞为主，激活的炎症细胞释放多种炎性介质，包括白三烯B4、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，这些炎性介质够破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应[1]。慢阻肺可以导致全身炎症反应，并促进或加重合并症的发生。全身炎症表现有全身氧化负荷异常增高、循环血液中促炎症细胞因子浓度异常增高及炎症细胞异常活化等，具有重要的临床意义。hs-CRP是在炎症因子(如TNF-α、IL-6及IL-1等)的刺激下由肝脏合成的急性期炎症标志物，不但反映上游炎症因子的活性，本身尚具有诱导粘附分子和组织因子的表达，促进内皮、巨噬细胞吞噬脂质及促进基质金属蛋白酶分泌，募集巨噬细胞至血管壁等作用[6]。有相关证据表明，慢阻肺患者血清中CRP浓度明显高于正常人群，并且同肺功能减退的严重程度密切相关，故CRP的异常，可作为慢阻肺病情严重程度、发展及预后的一个指标。阿托伐他汀钙是合成的降脂药物，为一种选择性、竞争性3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。阿托伐他汀最初的角色是作为降血脂药物为人们熟知的，但在大规模应用于临床后，其在降血脂作用之外的多效应性逐渐被发现。多项研究表明，阿托伐他汀有明确的抗炎、抗氧化、保护血管内皮等作用。体外及动物实验证明阿托伐他汀能作用于多种炎性细胞和免疫调节细胞，抑制炎性细胞因子、相关蛋白的表达和效应。Tziakas等[7]发现对急性冠脉综合征患者予以短期阿托伐他汀(20mg/d,30d)治疗后患者血清MMP-9、IL-6水平和MMP-9/TIMP-2比值显著降低，提示常规剂量的阿托伐他汀治疗有助于降低患者体内炎症反应水平。REVERSAL研究显示，与普伐他汀相比，阿托伐他汀能够更强逆转斑块[8]。分析其原因，在该研究中阿托伐他汀更大幅度地降低了CRP，阿托伐他汀组CRP降低达36％，从而降低体内炎症反应。本研究中，对照组治疗前hs-CRP水平同治疗组无明显差异。治疗2周后，对照组hs-CRP水平有明显下降(p0.01)，而治疗组血清hs-CRP水平有显著下降（p0.001）。说明阿托代他汀能显著降低炎症标志物hs-CRP的水平，提示阿托伐他汀具有强大的抗炎、抗氧化作用，可减轻肺部炎症，起到减轻肺组织纤维化、稳定病情的作用。该现象的出现，初步考虑同他汀类药物可降低巨噬细胞可溶性细胞粘附分子-l（sICAM-1）的表达，减少单核细胞和巨噬细胞脂多糖介导的IL-6和TNF-α的分泌有关[9、10]。对于肝肾功能正常的老年人调脂药物的剂量一般不需要特别调整。但由于老年人常患有多种慢性疾病需要长期服用多种药物，加之有不同程度的肝肾功能减退及药代动力学的改变，易于发生药物不良反应，因而对老年人的调脂治疗要个体化，起始剂量不宜过大，应予以严密监测[11]。参考文献1.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版).中华结核和呼吸杂志2013年36卷04期255-264.2.GuytonJR．Benefitvmriskin8tatlntreatment．AmJCardiol，2006.97：95C-97C．3.SchwartzGG.Effectsofatorvastatinonearlyrecurrentischemiceventsinacutecoronarysyndromes:theMIRACLstudy:arandomizedcontrolledtrial.JAMA，2001,285:1711-1718.4.CannonCP,BraunwaldE,McCabeCH,etal.Intensiveversusmoderatelipidloweringwithstatinsafteracutecoronarysyndromes.NEnglJMed,2004,350:1495-1504.5.李建勇,胡大一,史旭波，等.不同剂量阿托他汀对冠心病患者的疗效和安全性多中心研究.中国心血管病杂志，2005,12:1085-1087.6.MulvihillNT,FoleyJB.Inflammationinacutecoronarysyndromes.Heart,2002,87(3):201-204.7.TziakasDN，ChalikiasGK,ParissisJT,etal.Serumprofilesofmatrixmetalloproteinasesandtheirtissueinhibitorinpatientswithacutecoronarysyndromes，Theeffectsofshort2termatorvastatinadministration.IntJCardiol,2004,94:269-277.8.NissenSE,TuzcuEM,SchoenhageP,etal.Effectofinte