阿昔洛韦包合物硬胶囊的制备及质量控制

阿昔洛韦包合物硬胶囊的制备及质量控制前言摘要目的:制备阿昔洛韦包合物硬胶囊并建立其质量控制方法。方法:采用饱和水溶液法制备包合物，以紫外分光光度法测定其中主药含量，并考察阿昔洛韦包合物硬胶囊和市售阿昔洛韦片的体外溶出度。结果:阿昔洛韦包合物为白色粉末状固体;阿昔洛韦检测浓度的线性范围为5一25拜g·mL‘(:一0.9999)，平均回收率为99.89%(RSD=0.72%);包合物硬胶囊和片在30min时体外溶出度分别为(93.07士0.73)仪，、(81.13士0.60)%。结论:本制剂制备方法简便，与市售阿昔洛韦片相比阿昔洛韦的体外溶出度显著提高。关键词：阿昔洛韦;包合物;硬胶囊;紫外分光光度法;体外溶出度阿昔洛韦(Aoiclovir，ACV)，又名无环鸟昔，分子式为C、HllN式〕，，分子量为225.21，是白色结晶性粉末，临床用于防治单纯疤疹病毒(HSV)及其引起的皮肤或薪膜感染，还可用于带状疙疹病毒感染陀的治疗。但因其具有在胃肠道的溶出度低和吸收性差的特点，导致其生物利用度低，约为15%]，不能被人体很好地吸收利用。为提高其生物利用度，根据该药本身的结构和性质，采用饱和水溶液法制备了阿昔洛韦俘一环糊精(俘一cydodextrin，日一CD)包合物，再将包合物填充成胶囊，并以阿昔洛韦片作对照考察其体外溶出度。1仪器与试药UV一754紫外分光光度计、FAll041上皿式电子天平均由上海精密科学仪器有限公司提供;zI侣一6G智能崩解试验仪(天津大学无线电厂);六联恒温磁力搅拌器(常州国华电器有限公司);RCZ一SA智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)。阿昔洛韦对照品(中国药品生物制品检定所，纯度:97%，批号:071120);阿昔洛韦原料药(湖北天门制药厂，含量:95.2恻，，批号:20060602);阿昔洛韦片(市售，批号:05101802，规格:每片100mg);阿昔洛韦包合物硬胶囊(大连医科大学药学院自制，批号:20080421、20080422、20080423、2()080424、20080425，规格:每粒100mg);o号空胶囊(浙江沃州医药胶囊有限公司，批号:080130);俘一CD(中国医药集团上海化学试剂公司，批号:7000307);其余辅料均为药用规格，所用试剂均为分析纯。2处方与制备2.1处方阿昔洛韦200mg，β-CD1600mg。2.2阿昔洛韦包合物的制备工艺精密称取β-CD1600mg，置于50mL锥形瓶中，加入20mL纯化水，6()℃水浴溶化后取出放冷至50℃。精密称取200mg阿昔洛韦，加2mL无水乙醇制备成混悬液。待β-CD溶液冷至50℃时，置磁力搅拌器上搅拌，温度控制为50℃。将阿昔洛韦混悬液缓缓滴人锥形瓶后开始记时。搅拌2.5h后5℃下冷藏。20h后取出用少量无水乙醇冲洗，60℃下干燥。2.3硬胶囊的制备称取一定量的阿昔洛韦包合物粉末，用胶囊板填装在0号空胶囊中，每个空胶囊填充的包合物量约为530mg，制成阿昔洛韦包合物硬胶囊。3质量控制3.1性状本品为白色粉末状固体，质地均匀，色泽均一。3.2检查取阿昔洛韦包合物0.5g，研细，加1%氢氧化钠溶液10mL，溶解后溶液澄清无色3.3鉴别精密称取阿昔洛韦包合物10mg，置于250mL圆底烧瓶中，加少量沸石和100mIJ纯化水，70℃下水浴回流2h，冷却至室温。将溶液过滤后滤液移人100ml_容量瓶中，加纯化水定容。称取等量的β-CD同法操作，作为空白对照，在200~400nm波长内进行扫描，本品的紫外吸收图谱应与对照品一致。3.4含量测定3.4.1测定波长的选择。取阿昔洛韦对照品适量，精密称定，加0.4%氢氧化钠5mL，振摇使其溶解，再加纯化水定容，制成浓度为1.omg·mL‘的贮备液取贮备液ZmL，用蒸馏水稀释至100mL，在2\00~400nnl波长内进行扫描，于254nm波长处有最大吸收，故选择254nm为阿昔洛韦的测定波长，所用辅料β-CD在此波长无干扰。紫外吸收光谱见图l、3.4.2标准曲线的绘制。精密称取阿昔洛韦对照品50mg，置于100mL容量瓶中，加0.4%氢氧化钠5mL，振摇使其溶解后，再加纯化水定容，摇匀，即得浓度为500拼g·mL‘的阿昔洛韦对照品贮备液、。分别精密量取对照品贮备液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5mL，分别置于50mL容量瓶中，加纯化水定容，摇匀，制成含阿昔洛韦5~25μg·mL’的系列对照品溶液。以氢氧化钠溶液同法操作作为空白，在254nm波长处测定其吸光度。以浓度(C)对吸光度(A)进行回归分析，得回归方程:A=0·5gC+0.0272(γ=0.9999)。结果表明，阿昔洛韦在5~25μg·mL浓度范围内符合Beer定律，吸光度与浓度呈良好的线性关系。3.4.3精密度试验精密吸取阿昔洛韦对照品贮备液，制备低、中、高3种浓度的溶液，余下按“3.4.2”项下方法测定上述溶液的日内、日间RSD(3d)。结果，RSD分别为0.23%、0.36%、0.86%，日间RSD分别为2.19%、2.05%、1.12%，表明取样精密度良好。3.4.4稳定性试验取15μg·mL’对照品溶液，按，’3.4.2”项下方法分别于O、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、12、24、48h时测定吸光度。结果，RSD=0.24%(，，=6)，表明对照品溶液在48h内稳定3.4.5样品含量测定取“3.3’’项下包合物滤液，加纯化水定容，及等量β-CD同法操作所得的空白对照，在254nm波长下测定吸光度，平行测定5批样品结果，样品中阿昔洛韦含量分别为19.12%、18.67%、19.06%、18.61%、18.29%，平均RSD=0.34%。3.4.6加样回收率试验。精密称取9份阿昔洛韦包合物，每份约0.29，分别置人250mL圆底烧瓶中，再分别精密加人“3.4.2’’项下对照品贮备液1.().2.0、3.0mL，余下操作亦同，3.4.2项，于254nm波长处测定吸光度，根据标准曲线计算含量，以测得量与加人量比较，计算回收率，结果见表13.5硬胶囊体外溶出度的测定按照2005年版《中国药典》溶出度测定法规定采用转篮法[5]，转速为50:·min’，温度为(37士1)℃，以900mL0.1mol·IJ’的盐酸溶液为溶出介质。称取阿昔洛韦片及其硬胶囊适量(含阿昔洛韦约100mg)，分别投人转篮中，自样品与介质接触时开始计时，分别于5、l0、15、30、60、90、120min采样5mL，并立刻补充同体积等温新鲜介质，每个取样操作在30s内完成，溶液经0.45拌m微孔滤膜过滤，取续滤液照紫外分光光度法，立即在254nm波长处测吸光度，并计算其在不同时间的累积溶出量，结果见表2(30min时尸0.05)4讨论阿昔洛韦疏水性较强，在胃肠道中吸收不完全，口服生物利用度低。为改善其水溶性，提高其生物利用度，本研究采用饱和水溶液法制备阿昔洛韦包合物，将药物包合于β-CD的空穴中，形成分子囊后增大了药物的分散度，同时在水溶液中β-CD溶解后能将药物表面润湿，进一步增大药物的溶解度，提高其体外溶出度，从而加快药物的吸收采用紫外一可见分光光度法测定制剂和溶出介质中阿昔洛韦的含量，操作简便，重现性好，数据准确，巨β-CD和溶出介质对阿昔洛韦的测定均无干扰)本制剂制备方法简便，成本低，产品质量易于控制，与市售阿昔洛韦片相比能一定程度地提高阿昔洛韦的体外溶出度，进而提高其生物利用度，减少服药剂量及副作用的产生，对阿昔洛韦的工业化生产和临床研究具有一定的应用价值。参考文献【1]YeoSG，LeeY(’，ParkDC，ezal.Aeyel()virplusst-eroidvssteroidaloneinthe一reatment()fI3ell’5palsy[J]AmJOzola卿ng()l，2008，29(3):163.【2]李源.国内阿昔洛韦剂型的开发和临床研究【J].中国药业，2006，15(1):72.【3]陈新谦，金有豫，汤光主编.新编药物学{M].第15版.北京:人民卫生出版社，20韶:129.[4]姜平川，麦少洁，陈妹娇.正交试验优选岗松挥发油俘-环糊精包合物的制备工艺IJ].中国药房，2()07，18(36):2830.【5]国家药典委员会编.中华人民共和国药典(二邵)【5].2005年版.北京:化学工业出版社，2005:附录WA、XC.