主要组织相容性抗原

《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原概述器官移植黑猩猩心脏移植人×《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原自体移植√《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原同卵双胞胎之间移植同卵双胞胎√《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原亲缘关系与移植异卵双胞胎√血缘关系近血缘关系远血缘关系无关好差最差《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原组织相容性与组织相容性抗原组织相容性是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原（Histocompatibilityantigen）组织相容性（histocompatibility）组织相容性抗原，又称移植抗原（transplantationantigen），是在个体间进行器官或组织移植时，决定器官移植排斥反应的抗原。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原主要和次要组织相容性抗原是能构引起迅速而强烈的移植排斥反应的组织相容性抗原。次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen）主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）是能构引起缓慢而较弱的移植排斥反应的组织相容性抗原。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原主要和次要组织相容性抗原《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原概述20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第17染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原概述《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原组织相容性复合体是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+的T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原H2和HLA抗原及其复合体是小鼠的主要组织相容性抗原分子，因最初发现小鼠Ⅱ型红细胞抗原能引起迅速而强烈的皮肤移植排斥反应，故命名。人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）H2抗原（histocompatibilityantigen-2）是用抗体在人类白细胞表面鉴定出的主要组织相容性抗原。是编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）的一组紧密连锁的基因群。H2复合体（histocompatibilityantigen-2complex）位于小鼠17号染色体上。是编码人类主要组织相容性抗原HLA的一组紧密连锁的基因群。HLA复合体（humanleukocyteantigencomplex）位于人类第6号染色体上。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原第一节MHC的基因组成及定位ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六对染色体一、人HLA复合体多基因性（polygeny）：基因数量和结构具有多样性，已发现239个基因座位（genelocus）。长约4cM（centimorgan）《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原1、HLAⅠ类基因含122个基因座位（genelocus）。a型Ⅰ类基因（HLAⅠa）经典基HLAⅠ类基因：如HLA-B、HLA-C、HLA-A具有高度多态性编码产物是HLAⅠ类分子α链HLAⅠ类分子β链由第15号染色体上非MHC基因编码b型Ⅰ类基因（HLAⅠb）非经典基HLAⅠ类基因：如HLA-E、HLA-G、HLA-F具有高度多态性编码产物是HLAⅠ类分子α链HLAⅠ类分子β链由第15号染色体上非MHC基因编码MHCⅠ类多肽相关序列（MHCclassⅠpolypeptiderelatedsequence，MIC）：产物是NK细胞表面激活型受体的配体《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原2、HLAⅡ类基因含34个基因座位（genelocus）。经典Ⅱ类基因包括HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR基因各Ⅱ基因座位都有A、B基因，分别编码HLAⅡ类分子α、β链。编码产物参与抗原加工和转运。非经典Ⅱ类基因HLA-DM基因PSMB9（旧称LMP2）基因抗原加工相关转运蛋白（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP）基因TAP结合蛋白（TAPbindingprotein，TAPBP）基因HLA-DO基因蛋白酶亚单位β8（proteasemacropainsubunitβtype8，PSMB8，旧称LMP7）基因《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原3、HLAⅢ类基因位于类和类基因区之间补体（C2、C4、Bf）的基因HLAⅢ类基因及非经典Ⅰ类和Ⅱ类基因统称为免疫应答相关基因。细胞因子（TNF-α、LT）基因热休克蛋白70（heatshockprotein70，HSP70）基因《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原二、小鼠H-2复合体长约0.5cM（centimorgan）Ⅰ类基因包括K、D、L基因座位Ⅱ类基因包括I区A基因亚区和E基因亚区Ⅲ类基因包括补体C2、C4、Bf和TNF基因《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原第二节MHC的遗传特点一、高度多态性1、多态性基本概念多态性（polymorphism）是指在随即婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因（allele）的现象。复等位基因是指群体中同一基因座位的不同等位基因系列。MHC复合体的多数基因均有复等位基因；每一对等位基因均能编码相应产物，极大增加MHC分子的数量和多态性。等位基因共显性迄今已发现2581个HLA等位基因，鉴定出165个HLA抗原分子。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原HLA基因系统命名原则HLA加一短横线（-），后接大写字母加阿拉伯数字表示基因座位，再加一星号（*），之后为四位阿拉伯数字，前两位为等位基因的主型，后两位表示等位基因的亚型。HLA-DRB1*1301HLA基因座位DRB1DRB1的等位基因等位基因的13主型13主型的01亚型《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原2、基因多态性的产生机制基因突变、基因重组和基因转换等导致MHC基因结构发生变异，产生新等位基因。通过自然选择能有效提呈抗原、诱导免疫应答、增强个体对环境因素（主要是病原体感染）具有较强抵抗力的新等位基因得以遗传保留下来。物种长期进化中新等位基因得以逐渐积累，形成众多MHC等位基因，显示MHC的多态性。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原3、MHC多态性的生物学意义使种群得以适应多变的环境条件，获得抵御病原体侵袭的能力，有利于种群的生存和繁衍。由于不同MHC等位基因产物的分子结构不同，决定了不同个体对特定抗原的应答能力不同，从而在群体水平实现对免疫应答的调控。在无血缘关系的人群中探寻MHC表型完全相同的移植物供体难度极大。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原二、单元型遗传单元型（haplotype）是指同一条染色体上紧密连锁的MHC各等位基因组合。MHC基因型（genotype）由细胞内两条同源染色体上两个MHC单元型组成。MHC表型（phenotype）MHC基因型编码的产物。单元型遗传是指亲代遗传信息传递给子代以HLA单元型作为基本单位进行。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原二、单元型遗传《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原三、连锁的不平衡连锁不平衡（linkagedisequibrium）是指在某一群体中，不同座位上某些等位基因出现在同一条单元型上的频率与高于或低于理论推算值的现象。等位基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该等位基因座位各等位基因个体数目总和的比值。单元型频率的理论值如果单元型由不同座位上等位基因随机组合构成，则单元型频率等于各等位基因频率的乘积。HLA-DRB1*0901基因频率15.6%HLA-DQB1*0701基因频率21.9%连锁理论频率3.4%（0.156×0.219）连锁实际频率11.3%《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原第三节MHC分子一、MHC分子的分布1、MHCⅠ类分子的分布MHCⅠ类分子广泛分布于所有有核细胞（包括血小板和红细胞）表面。各类组织细胞表达MHCⅠ类分子的密度各异外周血、脾脏、淋巴结和胸腺淋巴细胞表达最高；皮肤、肺、肾、肝及心脏等组织细胞表达量次之；肌肉、神经组织和角膜细胞表达最少；滋养层细胞不表达经典HLAⅠ类分子，但表达HLA-G、HLA-E分子。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原2、MHCⅡ类分子的分布MHCⅡ类分子主要表达于专职抗原提呈细胞（B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等）表面。MHCⅡ类分子也可表达于活化的T细胞和胸腺上皮细胞表面。在病理情况下，某些组织细胞被IFN-γ等诱导可异常表达MHCⅡ类分子。非经典HLAⅡ类分子（如HLA-DM、HLA-DO）表达于细胞内，在抗原加工、处理中发挥重要作用。血液、血清、尿液、唾液、精液及乳汁中存在可溶性Ⅰ类和Ⅱ类非HLA分子。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原二、MHC分子的结构MHCⅠ类分子由重链（α链）和轻链（β链）组成。1、MHCⅠ类分子的结构1322m《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（1）重链α-链：44-47kDaα1、α2结构域共同构成抗原（肽）结合槽（antigen-bindinggrooveorcleft）；α-链为跨膜蛋白，锚定在细胞膜上，分为胞外段、跨膜段和胞内段；胞外段含α1、α2和α3结构域；胞外段远膜端α1、α2结构域是决定MHCⅠ类分子多态性的基础；抗原（肽）结合槽两端闭合，尽可容纳8-11个氨基酸残疾的多肽。近膜端α-3结构域具有IgC区样结构，氨基酸序列高度保守，和Ig超家族具有氨基酸同源性，是与T细胞表面CD8分子结合的部位。1322m《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（1）重链胞外段含α1、α2和α3结构域；α1、α2结构域共同构成抗原（肽）结合槽（antigen-bindinggrooveorcleft）；《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（1）重链1and2domainsformtwosegmented-heliciesoneightanti-parallelβ-strandstoformanantigen-bindingcleftChainsStructures抗原（肽）结合槽两端闭合，尽可容纳8-11个氨基酸残疾的多肽。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（1）重链近膜端α-3结构域具有IgC区样结构，氨基酸序列高度保守，和Ig超家族具有氨基酸同源性，是与T细胞表面CD8分子结合的部位。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（2）轻链1322mβ-2微球蛋白（microglubulin，β-2m）：12kDaβ-2微球蛋白为非跨膜成分；β-2m由第15号染色体的非MHC基因编码；β-2微球蛋白非共价与α-链胞外段（主要为α3）相互作用，参与维持MHCⅠ类分子天然构型的稳定性。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原（2）轻链β-2m具有IgC区样结构，氨基酸序列高度保守，和Ig超家族具有氨基酸同源性，是与T细胞表面CD8分子结合的部位。《免疫学》——第八章主要组织相容性抗原2、MHCⅡ类分子的结构2121MHCⅡ类分子由两条链：α链和β链组成。两条链结构相似，均为跨膜蛋白，锚定在细胞膜上，分为胞外段、跨膜段和胞内段；α链：32-34kDa，β链：29-32kDa。胞外段分别含α1、α2和β1、β2结构域；α1和β1位于胞外段远膜端，是决定HLAⅡ类分子多态性的基础；α1和β1共同构成抗原结合槽可容纳含10-30个（最适为13-1