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中英文日报导航站第十章难治性急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）是一组生物学和预后分组不同的异质性疾病。主要表现为骨髓中淋巴系祖细胞增殖失控和成熟障碍所导致的恶性肿瘤细胞过多，抑制正常造血，并侵及髓外组织。ALL是儿童中最常见的急性白血病类型，占儿童恶性肿瘤发病率的25％，而成人ALL仅占成人急性白血病的20％。ALL的发病呈双峰型分布。在2－4岁的儿童，其发病率达到一个峰值，为4－5/100,000。随后在儿童期后期，青少年期和年青成人下降，在大于50岁的成人又出现第二个小峰，发病率为1/100,000。近年来，对ALL的治疗进展致使ALL患者能获得更高的生存率，尤其是儿童，比成人更多的受益于ALL的治疗进展。儿童ALL的完全缓解率（CR）大于95％，5年的无病生存率达63％～83％。然而，约有20％的儿童ALL会复发，复发的儿童ALL预后极差，是目前儿童ALL治疗所面临的主要挑战。成人ALL的CR率为75％～89％，几乎与儿童ALL接近，但其3～5年的长期无病生存率仍相当低，为28％～39％。如何延长DFS是目前成人ALL的治疗难点。一、难治原因分析（一）诱导阶段随着现代联合方案的应用，急性淋巴细胞白血病虽然已经达到很高的缓解率。以VP方案为骨架的方案，已经使CR率达80-90%，甚至有些作者报道应用某些更为侵袭的化疗方案可以使CR率达97%。有趣的是一些不良预后因素，如费城染色体及ALL的诱导阶段，感染性并发症的出现仍是困扰临床医师的一个问题。由于ALL在发病时，原始和幼稚淋巴细胞所占比例相当高，而正常髓系细胞则明显减少，甚至在某些患者的骨髓象中髓系细胞为零，对于这些患者一旦应用联合化疗进入骨髓抑制，感染的风险还是非常高的。另一方面，在应用以VP方案为骨架的联合化疗中，应用的激素量较大，往往在某些程度上掩盖了体温，从而使感染不容易被察觉，而一旦出现出现体温，往往患者已经出现较为严重的感染。这些原因共同导致，在ALL的诱导阶段感染性并发症发生往往较高，而因感染性并发症发生死亡的患者也较多（尤其在非层流病房中）。在提高CR率的基础上，降低治疗相关并发症已经成为ALL提高初治诱导结果一个不容忽视的因素。中英文日报导航站（二）巩固强化阶段虽然ALL的诱导成功率相当高，但对于成人ALL，多数患者仍不可避免经历复发。而且ALL患者一旦发生复发耐药，恶性淋巴细胞的增殖往往较快，使带瘤生存成为不可能；另一方面骨髓中髓系细胞数量相当低，使得感染性并发症的发生率较高。巩固强化治疗成为改善ALL预后的关键。在临床可以观察到，甚至一些获得长期存活的患者也可发生复发。国外一些研究者根据ALL的临床、免疫表型以及细胞遗传和分子生物学特征，将ALL分为低中高危组（参见表1）。对于高危组的患者，即便进行异基因干细胞移植或大剂量化疗，也不能使这些患者的预后得到根本的改善；对于最大的一群中危组的患者，要改善这些患者的预后，关键在于在合适的时机进行异基因干细胞移植，合适供体的寻找对于国内ALL患者仍是一个摆在面前的问题。表1.ALL的风险组低危组：符合下列特征的B和T细胞ALL无不良细胞遗传学异常年龄＜30岁获得CR的时间＜4-6周中危组：不具备低危和高危组预后特征的ALL高危组：符合下列预后特征的ALL不良细胞遗传学-t(9;22),t(4;11),8号染色体三体年龄＞60岁前B细胞类型，WBC＞100,000/μl获得CR较晚，＞4-6周（诱导后）既往的研究已经证实，细胞遗传学的改变和相应的分子生物学变化是ALL预后的独立的决定因素，而某些临床或免疫表型因素则是从属于上述变化的。根据既往的文献，在ALL中非随机的染色体变化的发生率是相当高的。举例来说，某些学者认为成人ALL预后不及儿童ALL的一个重要因素就是，成人ALL中费城染色体的发生率明显高于儿童（25%比5%），而预后较好的t（12；21）则明显低于儿童ALL（5%比25%），细胞遗传学的重要性可略见一斑。目前多数学者认为，预后不良的ALL往往具有不良细胞遗传学和相应的分子生物学变化，下面本文就对此进行总结。t(9;22)及相应的BCR/ABL中英文日报导航站(9;22)（Ph染色体）导致22号染色体上的BCR基因与9号染色体上的ABL酪氨酸激酶基因并列。这种变化与CML和ALL发病有关。约50%的成人B细胞急淋患者（占成人急淋的25%~30%）和3-6%的儿童伴有bcr-abl融合基因。9号染色体上的断裂点大多相对恒定，位于2号外显子上游，即外显子Ⅰa和Ⅰb之间的175kb的结构中。22号染色体上的断裂点在Ph阳性CML和ALL中则有所不同，前者bcr断裂点大多位于主要bcr（M-bcr），其重排产生的mRNA为8.5kb，编码的蛋白相对分子量210,000。而90%Ph阳性的儿童ALL，断裂点位于M-bcr上游第1內含子內的200Kb区域内（次要bcr，m-bcr），由此产生的基因编码为7Kb的mRNA和相对分子为185,000-190,000的融合蛋白。在少数Ph阳性的儿童急淋中，用覆盖全部的bcr区域的探针未能发现其断裂点，它们是否有bcr区域外的断裂点尚不清楚。在成人急淋，m-bcr和M-bcr断裂发生的概率相同。现已证实BCR/ABL对于疾病转化有重要作用，Heisterkamp等在转基因小鼠中发现P190能诱发白血病，病变可以累及淋系和髓系。Castellanos等报道了使用同源ES细胞重组产生的bcr-ablP190融合基因的小鼠，并表现为B细胞急淋的特征。在临床上，Ph阳性的急淋往往呈现高危症状：患者年龄大于10岁，高白细胞计数，FABALL-L2型，中枢病变的早期出现，疾病的早期耐药和缓解持续时间的明显缩短。Ph+ALL至少占成人ALL的四分之一。这类患者在诱导缓解方面与Ph-阴性患者相似，长期疗效较差。目前，异基因干细胞移植（SCT）是缓解后治疗中唯一能获得长期DFS的治疗方法。尽早发现供体并进行干细胞移植就显得尤其重要，但尽管如此，它的预后仍不能令人满意，有文献报道对于具有HLA相配供体的患者，异基因SCT可延长DFS达30%。这些患者易于迅速复发，且通常对挽救性化疗反应不佳，因此很多患者往往失去异基因干细胞移植的最佳时机。针对BCR/ABL融合基因产物的特异酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可以尝试使用。t(1;19)及相应的E2A/PBX1t（1;19）(q23;p13.3)约占儿童ALL的5%~6%左右（儿童前B细胞ALL的25%），在成人ALL中较为少见。1984年，Caroll等首先报道这种染色体异常。19号染色体上编码免疫球蛋白增强子HLH结合蛋白的E2A基因与1号染色体中英文日报导航站并列，产生E2A-PBX1融合基因。E2A基因长40kb，包含17个外显子，断裂点集中于13内含子的2kb内，PBX-1基因断裂点大于50kb。其融合基因的蛋白产物包括P85和P77，它们是一种反式作用因子，含E2A的转录激活区域和PBX-1的DNA同源结合区域，具有转化能力。t(17;19)引起相似的E2A/HLF融合基因，HLF近来发现与细胞的程序化死亡有关。具有该种核型变化的患者在形态学上表现为FAB-L1型，免疫表型为前B细胞型，CALLA阳性。这些病人常于标准化疗后早期复发。11q23易位及相应的MLL变化11q23染色体易位导致MLL与其他基因并列。目前文献报道，这些与MLL并列的对应基因约有30多种，而且功能各异。大多数婴儿ALL和继发性白血病（85%）可发现MLL易位，后者常与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的长期使用有关。常见染色体变化包括t(4;11)、t(9;11)等。这些易位占B细胞急淋总数的10%。t（4;11）易位通常与原始细胞较高有关。对11q23易位的病例研究显示，这些患者中位生存时间较短，已经成为预后最差的ALL的标志。t(4;11)约占成人ALL的5%；这些患者表型为前B细胞，通常共同表达髓系抗原。德国多中心成人ALL组（GMALL）最近报道，该类患者受益于CR1的异基因SCT，DFS大于60%。这个结果比该项研究中其他接受异基因SCT的高危亚型组更为优越。但这些患者在初治诱导阶段就发现呈现一定的耐药性，诱导的缓解率往往低于其他类型ALL。与免疫球蛋白重排异常有关的核型及基因变化约75%的成熟B细胞急淋患者形态上表现为FABALL-L3，细胞遗传学上往往有典型的t（8;14）（q24;q32）。14q32位的IgH重组及8q24位的c-myc癌基因的激活与ALL发病有关，预示不良的预后。其他相似的染色体变化如t（2;8）（p11;q24），t（8:22）（q24;q11）与2p11位的Igκ基因,22p11位的Igλ及8q24位的c-myc癌基因有关。c-myc基因的蛋白产物是一种反式作用因子，氨基端是转录活化区，羧基端为HLH或亮氨酸拉链结构的DNA结合域。当发生上述易位时，调节靶基因转录表达的Myc/Max，Max/Max，Max/Mad，Max/Mix-1平衡中英文日报导航站网络遭到破坏，导致肿瘤的发生。而这些变化，共同表现为髓外病变发生率増高，对化疗药物的耐药和疾病的迅速发展，预后极差。此外尚有t(8;22)(q24;q11)也较为常见，该易位与t(8;14)相似，累及22q11上的免疫球蛋白轻链，导致发病。t(5;14)(q31;q32)易位与伴有外周血嗜酸粒细胞增多的B细胞系列ALL有着密切的关系。5号染色体上的白介素-3（IL-3）基因和14号染色体上的免疫球蛋白基因并列，导致IL-3受IgH调控序列控制，使正常IL-3基因产物过度表达。t（8;14）（q24;q32）变化的患者在临床上往往较为侵袭，由于很多患者出现髓外的累及，如肝、脾、淋巴结等，与Burkitt或Burkitt样淋巴瘤侵犯骨髓较难鉴别。在初治诱导阶段，应用以VP为骨架的方案，骨髓中的病灶往往较易清除，而外周淋巴结和肝脾病灶往往难以清除，具有较低的缓解率。在巩固阶段，易发生中枢神经系统的累及。MTS基因HebertJ等于94年报道了MTS（MTS1-MTS2）位点的表达缺陷与T细胞急淋的关系。研究表明，该位点表达缺陷直接导致MTS1的产物P16INK4a肿瘤抑制蛋白的缺失。其他两种细胞周期抑制物P19ARF（MTS1）和P15INK4b（MTS2）有相似的变化。BettyGardie等分析了3例伴有P16INK4a表达异常的患者，结果发现他们均有相似的36Kb的基因表达的缺失,导致MTS2和P19ARF的缺陷，而P16INK4a（MTS1）的编码区并没有发生变化。进一步的研究显示，在大多数T细胞急淋中，P16ARF的失活是MTS位点变化的最重要的产物。YoshihiroHatta等报道了另一种肿瘤抑制蛋白P18INK4c的表达缺陷。他们使用RT-PCR技术，发现5例ATL中的3例和全部NHL患者均有P18INK4c的异常。UrsulaR.Kees等研究了48例儿童，他们用Southern印迹法检测这些患者的P16INK4a后，发现疾病的预后与P16INK4a的出现或缺失有关。9例P16INK4a基因完全缺失的急淋患者中，8例具有ALL的高危因素：年龄较大、高白细胞血症。他们还发现T细胞急淋发生MTS基因突变的概率明显高于B细胞：在T细胞中为62.5%，而在B细胞10%。Yasuaki进行了统计，他报道了P15和/或P16基因缺失与成人T细胞白血病预后的关系。114例患者中28例（24.6%）