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中英文日报导航站第十三章难治性特殊类型白血病难治性毛细胞性白血病毛细胞性白血病（Hairycellleukemia，HCL），是一种少见类型的惰性淋巴增殖性恶性疾病，以骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结被B淋巴细胞来源的恶性细胞浸润为特征。外周血和骨髓中出现形态不规则、有胞质突起、纤细如毛的特征性“毛细胞”，是毛细胞白血病的主要标志。HCL在美国的发病占成人白血病的2~3%。通过免疫学、分子遗传学和染色体的研究发现，毛细胞是克隆性增殖的成熟B细胞，共同表达CD11c、CD19、CD20、CD22、CD25、CD38+、sIg+和CD103等。毛细胞还有克隆性免疫球蛋白基因重排。由于脾脏增大并发继发性脾亢，以及骨髓中毛细胞引起细胞因子介导的造血抑制，患者常有继发性红细胞、白细胞、血小板减少，肝脏受累常引起肝功能衰竭。部分患者伴有轻度的多关节炎、血管炎等自体免疫性疾病。感染是HCL患者常见的合并症及主要的死亡原因，通常是少见的致病原，包括分支杆菌感染等。其他少见的并发症，包括脑膜炎、腹水等。治疗HCL需考虑患者的症状，多数患者有明显的白细胞减少症、贫血、血小板减少症、显著脾肿大，以及HCL的其他全身症状和反复发生的严重感染而需治疗。治疗方法包括脾切除术、IFN-α或化疗，以及喷司他丁、克拉屈滨、免疫毒素BL-22和rituximab等。脾切除术对有明显脾肿大、骨髓浸润少的年轻患者有一定疗效。IFN-α不能治愈这种疾病，但明显抑制毛细胞的增殖。应用喷司他丁或克拉屈滨能治愈相当一部分患者。一.难治原因分析HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统疾病，临床上表现主要为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。由于发病的原因及诱因至今尚未明确，所以给治疗带来一定的难度。自从1958年提出该病以来，不断有针对该病发病机制、恶性细胞来源、疾病增殖的促进因素、新药治疗的研究进行，该病的预后有了相当的改善，但仍有一些患者对治疗不能缓解，甚至缺乏反应，所以进一步的研究仍然是必要的。有证据表明，HCL患者造血功能不全和溶骨性病变可能是由一些可溶性的细胞因子引起。这些细胞因子是由恶性毛细胞本身产生的，通过一种旁分泌的途径及调控HCL细胞生长的自分泌途径完成的，本身还受自分泌和旁分泌调控。其中英文日报导航站α、IL-2、IL-4、IL-6和B细胞生长因子（BCGF）。最近的研究表明c-fms，一种编码巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的基因，也可能是与HCL发病机理有关。其他的因子包括病毒、肿瘤基因的作用还不明确。HCL患者常伴有免疫抑制、T细胞功能缺陷，也是该病难治的可能原因。患者外周血T细胞亚群异常，如活化的T细胞数量增加、CD4/CD8比例倒置等。近年的一些报道提出，HCL患者出现大量克隆性T细胞增殖，在外周血中达到相当高的水平，50%以上都是CD8+的T细胞。这些扩增的细胞具有特征性的形态学和表型，常表现为大颗粒细胞，具有NK细胞表型。而T细胞克隆性增殖可诱导T细胞激活，出现自体反应性T细胞。所以HCL患者中超过1/4出现自身免疫性疾病，表现为自限性的皮肤关节性病变，或系统性血管炎。IFN-α能诱导近90%的HCL患者反应，但完全缓解率只有5~10%。主要是体内出现了抗IFN-α的抗体，但对出现抗体的患者进行长时间随访研究表明，抗体的出现只是暂时的，而且对治疗的总反应率没有明显影响。二.临床表现及辅助检查HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统恶性疾病，主要表现为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。尽管血小板数量减少，患者很少发生出血的并发症。HCL患者肿瘤细胞增殖引起脾肿大和全血细胞减少，感染是最常见的死亡原因。感染的发病率与粒细胞减少相关，随细胞毒药物和皮质醇激素的应用而增高。HCL常发生机会性感染和少见病原菌的感染，疾病恢复与早期诊断相关。骨髓增生不良常见，增加了诊断难度。某些病例还会出现溶骨性病变，通常为局限性，对放疗有反应。HCL的流行病学还不清楚。香港的Au等回顾了12年内6个血液病中心，共治疗了18例HCL。主要表现为发热、脾肿大、单核细胞减少。淋巴结肿大发生在3例患者中，2例出现结核性感染。7例患者接受了IFN-α治疗，12例患者接受了克拉屈滨治疗。4例患者死于肺癌、脑血管意外、乙肝病毒爆发活动、恶性黑色素瘤。经过6年随访，其余14例患者仍处于临床缓解。2例发生继发性恶性肿瘤，分别为甲状腺乳头状癌、肾细胞癌。中国人群中HCL的发病率约为3.5/千万/年，远低于西方国家。其他的临床特征，包括以男性患者为主、临床表现、对克拉屈滨的反应、第二肿瘤的发生率等都与西方国家相似。但在中国人群中，中英文日报导航站常见的主要并发症还包括乙肝病毒爆发活动及结核性活动。瑞典的Hasler等报道了HCL伴发血管炎的情况，42例HCL中17例为结节性多动脉炎（PAN），21例为表皮白细胞破裂性脉管炎（LCV），4例为血管壁毛细胞浸润。PAN通常发生在HCL确诊、脾切除、感染后。3/12例患者中有乙肝病毒抗原。LCV通常发生在感染、HCL确诊前。血清免疫球蛋白水平常升高。HCL中冷球蛋白、补体、类风湿因子、抗核抗体与血管炎没有明显相关。这些报道提示感染和脾切除可能是血管炎的主要因素。HCL是少见的B细胞型疾病，家族性发病很少见，有报道父子俩人发生HCL，共同具有的HLA单倍型有A2、B18、BW6、CW7、DR3、DR10和DQ8，其中HLA-A2和BW6既往的文献也有报道。三.诊断与鉴别诊断HCL是一种慢性B细胞恶性疾病，主要好发于中年男性，临床表现为全血细胞减少、脾脏肿大、免疫异常，外周血、骨髓、肝脏、脾脏及其他组织中出现典型形态的单个核细胞[59]。确诊依据为骨髓、脾脏或外周血中找到特征性的B淋巴细胞，呈现松散、花边状的染色质和不恒定的胞质部分。异常的淋巴细胞表达CD19,CD20,CD22,CD79a,CD25和CD103。肿瘤细胞为sIg+，具有克隆性轻链限制。HCL还累及其他脏器和部位。近年来多参数流式细胞术检测和HCL高度特异的抗体发展，能鉴别其他形态学类似的淋巴增殖性疾病。并可检出相当一部分患者持续存在微小残留病。现已明确HCL毛细胞是来自相对成熟的B淋巴细胞系。与慢淋（CLL）的淋巴细胞相比，CLL的淋巴细胞在成熟B细胞较早阶段，HCL的毛细胞定位在较晚的阶段，相当接近浆细胞。与其它淋巴增殖性疾病相比，HCL的免疫表型已经很明确了。针对毛细胞的单克隆性抗体，与其他生物学标志IL-2和TNF一样，可用于监测治疗的反应性与微小残留病。HCL患者体内的IL-2R明显增高，反应了肿瘤负荷和对治疗的反应性，可作为一种疾病活动的可信的非侵入性检查标志。毛细胞性白血病是一种独特的淋巴增殖性疾病，骨髓中的白血病细胞呈耐酒石酸磷酸盐阳性，正确诊断并不困难。很少有变异性病例及其他的淋巴增殖性疾中英文日报导航站相混。HCL具有特征性免疫表型：CD5-、CD11c+、CD25+、CD103+，可与其他CD5-的B细胞性淋巴增殖性疾病有区别，包括循环中出现形态相似的绒毛状淋巴细胞的脾淋巴瘤。HCL还高表达CD54、CD44、VLA-4、CD11c和CD18，低表达或不表达CD11a和L-选择素。目前没有检测HCL微小残留病（MRD）的标准技术，检测结果从13%到100%不等。许多患者在CR稳定期有残留的毛细胞。MRD是否影响早期复发或长期生存，CR期的患者是否具有持续的MRD还有待于进一步的研究。有报道提出，HCL可能与非随机化的染色体异常有关，如inv(5)9，常见的重排核型多在14号染色体上。四.治疗HCL的自然病程通常是惰性的，大多数患者由于全血细胞减少、明显的脾肿大、出现危及生命的感染而要求治疗。在过去的20年间，治疗HCL获得了显著的进展。曾经作为标准治疗选择的脾切除术和IFN-α现在已经很少采用，一些更有效的方法相继出现。近年来应用腺苷脱氨酶抑制剂喷司他丁、克拉屈滨，许多患者获得了优于脾切除术、IFN-α的反应率和长期缓解率，成为治疗的首选（表1）。其他药物，包括瘤可然、CTX、Ara-C、长春新碱、柔红霉素、盐酸佐柔比星、碳酸锂、免疫治疗、脾放射、雄激素等疗效有限。尽管嘌呤类似物能使大多数患者获得持续缓解，仍有一部分患者出现复发而需要其他治疗，复发率约为20~30%。近年来，应用单抗等免疫治疗的方法为治疗HCL提供了更多的选择，对复发和难治性HCL也提供了有前景的嘌呤类似物治疗方案。1.脾切除术：脾切除术能使少数病例得到缓解。它可改善全血细胞减少，缓解脾脏肿大的症状，对全血细胞减少和骨髓中毛细胞相对较少的患者推荐脾切除术。一些患者仅用脾切除就能延续多年，但达CR的患者很少。脾切能否延长患者的存活期。尚缺乏随机对照的研究资料。患者除了化脓菌感染，还对少见致病原如非典型分枝杆菌、军团菌、真菌等易并发感染。严重的粒细胞减少、血小板减少，频发感染、痛性脾肿大等通常需中英文日报导航站要输血及其他治疗。2.IFN-α：1984年Quesada等报道了IFN-α治疗7例HCL患者，7例均有效。干扰素对HCL活动性患者有效，不论是否经历了脾切除术。美国的Jaiyesimi等报道，IFN-α的反应率为82%，完全缓解率为8%。后续的研究相继报道IFN-α的反应率约为50~80%，几乎所有的患者均有一定的疗效。血小板计数迅速增高（1~2个月），接着是中性粒细胞绝对计数（2~3个月）、血红蛋白（3~6个月）改善，外周血中毛细胞也迅速减少，从而减少严重感染的发生及输血等。毛细胞减少，骨髓明显改善，正常造血细胞增多。但骨髓仍有异常毛细胞存在。停止治疗后，毛细胞会逐渐增生。文献报道IFN-α治疗HCL引起第二肿瘤的发生率为18.8%。英国的Pawson等回顾了200例HCL患者，其中8例出现继发性恶性肿瘤（4%），仅有1例是接受IFN-α治疗。与年龄、性别配比的人群比较，其发生率并未增高。3.嘌呤类似物：腺苷脱氨酶抑制剂是一种嘌呤类似物，如喷司他丁和克拉屈滨。近年来，嘌呤类似物明显地提高缓解率，诱导多数患者达CR。喷司他丁总反应率为86%，完全缓解率为62%。克拉屈滨的总反应率为95%，完全缓解率为82%。二者均可减少复发的风险，现已替代IFN-α成为HCL一线治疗的药物，而两药的毒性反应都可耐受。少量文献报道嘌呤类似物具有一定的致癌性。Todd等报道了一例66岁的HCL男性患者，用喷司他丁治疗。完成治疗后仅仅一年，血小板与白细胞计数下降，骨髓显示增生不良，原始细胞计数增高，最终演变为急性粒细胞性白血病（AML）。加拿大的Al-Fiar等报道了1例49岁男性，用克拉屈滨持续获得4年CR，之后出现急性粒细胞性白血病。一般认为HCL转变为急性粒细胞性白血病的发生率为8.7%。表1.治疗HCL的比较年份/国家/作者病例数IFN-α喷司他丁克拉屈滨RRCRRRCRRRCR1993年美国Jaiyesimi等[59]1966~1991年间Medline文献报道病例总结82%8%86%62%95%82%中英文日报导航站等[46]总结了10年间165例76%80%1994年新西兰Guchelaar等[53]75~100%46~92%1992年美国Kane等[63]30%58~90%1993年新西兰Bryson等[63]33~92%1991年美国Kurzrock等[64]90%5~40%1991年美国Golomb等[68]195例80%60%1995年美国Nel