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中英文日报导航站第六章难治性恶性组织细胞病恶性组织细胞病(malignanthistiocytosis，MH)简称“恶组”，是组织细胞及其前身细胞异常增生导致的，呈系统性、全身性浸润的高度进展的恶性肿瘤性疾病。其主要特点是肝、脾、淋巴结、骨髓等器官、组织中出现广泛的恶组细胞灶性增生，常伴有明显的血细胞被吞噬现象。临床表现为难以控制的高热、肝脾和淋巴结肿大、全血细胞减少和进行性衰竭，病程大都急剧短促，治疗效果差，预后不良。本病可见于各年龄组，但多见于20~40岁年龄组，好发于男性青壮年，男女比例约为3：l。一、难治原因分析（一）对MH本质的认识尚未统一自1939年Scott和RobbSmith用“组织细胞性髓性网状细胞增生症”(hstiocyticmedullaryreticulosis)首次报道本病以来，本病的命名经历了一段发展过程。1964年我国将之改称为“恶性网状细胞病”，1966年Rappaport提出“恶性组织细胞增生症”的名称，该名称被多数学者所接受。近年来，随着医学科学的发展和新技术的应用，人们对MH有了新的认识，也产生了新的争议。有学者认为MH确实存在但极为罕见，过去报道的MH实际上大多数是外周T细胞淋巴瘤，其次为B淋巴细胞系的大细胞淋巴瘤，部分为噬血细胞综合征，还有少数病例细胞来源仍不明确；有学者坚持MH的恶性细胞来源于组织细胞；部分学者发现某些MH具有双表型性质，即T细胞和吞噬细胞。从国内报道的情况来看，MH在临床上并非罕见，由于本病临床表现及病理有别于恶性淋巴瘤，国内有很长一段时间一直用形态学标准来进行诊断，故有些病例误诊在所难免。20世纪80年代以后用于肿瘤细胞抗原分析的单克隆抗体不断出现，应用高度敏感的免疫组化技术可检测出细胞表型标记。但是，不同实验室得出的结果有时差异较大，这一方面是因为瘤细胞基因也会紊乱，另一方面是一些肿瘤常有许多T细胞增生性反应。最近，某些研究发现，恶组细胞具有T淋巴细胞受体（TCR）基因重排，而无单核巨噬细胞的特异性分化抗原CD68，无T、B淋巴细胞的免疫表型，CD30也阴性。另有报道认为恶组细胞可能来自指状交叉细胞，17p+是其特异性的变化。最近，还有的作者认为，恶组是由单核中英文日报导航站细胞和具有非典型的形态学和表型特征的组织-巨噬细胞的异质性群体组成，CD11b和ANAE在不同细胞亚群表达各在半数左右，同时表达CD11b和ANAE的细胞20%，F-XIIIa+细胞仅占30%-40%，Lys和AT或ACT（+）细胞占30%-60%。鉴于国内外对于MH来源的认识尚未统一，故目前仍保留MH原有含义范围，但这可能对其治疗有一定的影响。（二）病因及发病机制不明MH的病因及发病机制目前尚不清楚。通常认为是组织细胞淋巴瘤或急性单核细胞性白血病的一种变异型。近年来报道恶组作为第二恶性肿瘤，常并发于恶性淋巴瘤（B细胞型）、T细胞和裸细胞性急性淋巴细胞白血病、急性粒-单核细胞性白血病，Lennerts淋巴瘤。其原因与化疗和原发性肿瘤免疫抑制，导致染色体异常，克隆恶性突变有关。有人怀疑MH与EB病毒感染有关，但除了个别病例，不能发现血清中有抗EB病毒抗体的存在。有人认为该病是一种自身免疫增生性疾病，起初为过敏，逐渐转化为肿瘤。有人注意到近年来恶组在中非地区发病率有所上升，推测可能与环境因素有关，但是目前尚缺乏有力的血清学和流行病学证据。国外有学者考虑与遗传因素有关，有报道父子先后发病。国内学者发现恶组尸检中全身淋巴组织呈现高度萎缩，推测患者伴有免疫功能缺陷，至于免疫缺陷是病因还是结果尚无定论。上述情况导致无法进行对因治疗。MH的病因和发病机制是今后进一步研究的方向，这有利于治疗的开展。（三）病程急骤短促，伴全身进行性衰竭，预后不良MH患者病程大多急骤短促，患者全身情况差，进行性衰竭明显，若支持治疗力度不足或因诊断困难而延误治疗均会影响治疗效果，甚至诊断尚未明确患者已经死亡。MH患者最多见的死亡原因是全身衰竭，其次为胃肠道出血、颅内出血，再次为感染。（四）诊断困难本病的临床表现多样化，缺乏特异性，常易误诊。文献报道误诊率可达63.9%-97.3%。故诊断应以临床表现为线索，以骨髓、淋巴结或其他组织穿刺或活检的检查结果为诊断依据。国内文献报道的误诊病种多达70多种。如：因发热、出血、全血细胞减少而诊为再生障碍性贫血、急性白血病等。因发热、黄疸、中英文日报导航站肝脾大而误诊为黄疸性肝炎、肝硬化、胆道感染等。因发热持续不退，且伴有胃肠道症状而误诊为伤寒、败血症、肠结核等。因便血、腹泻或腹部肿块而考虑为肠道肿瘤、淋巴瘤、溃疡性结肠炎等。因发热、咳嗽、气短、胸腔积液而误诊为肺部感染、肝肿瘤、肺结核等。（五）缺乏理想的治疗方法本病尚缺乏理想的治疗方法。近年来，虽然随着支持治疗、化疗新药及新联合方案的使用，MH的疗效有明显的提高，但患者症状缓解持续时间仍然较短，早期病死率高。综合国内报道部分病例共808例，观察到死亡者669例：87.1%生存期6个月；7.9%生存期为6个月—1年；仅有5%生存期1年（最长1例14年）。在综合的1458例中有8例发生白血病（0.55%），恶组死亡原因最多见为全身衰竭；其次为出血（主要是胃肠道，其次为颅内）；再次为严重感染；少数由于肝肾功能衰竭或心力衰竭致死。二、临床表现及辅助检查(一)临床表现1．一般症状多数病例起病急骤。发热是最早出现的症状，95%以上MH有发热，以高热为主，热型不规则，可呈弛张热、稽留热或间歇热，亦有低热，皮肤病变为首发症状时可以不发热。除发热外，还可有畏寒、盗汗、乏力、食欲减退、体重减轻、面色苍白、头痛、口腔和鼻黏膜出血、进行性衰竭等症状。2．造血器官受累症状肝、脾和淋巴结因组织细胞浸润而逐渐肿大是本病的特征。肝肿大，质软至中，可有轻至中度压痛，以致有些病例被误诊为肝脓疡。脾肿大常很显著，在疾病晚期，脾下缘常可超过脐水平而达到下腹，其质地由中至硬，可有触痛和轻度压痛，偶有隐痛，但未见梗死或脾周炎。浅表淋巴结肿大在早期较少见，随着病程的进展，淋巴结逐渐肿大，晚期约有50%患者有淋巴结肿大，大多为黄豆至蚕豆大小，以颈部和腋下最常见，腹股沟次之，少数亦可表现为腹块。由于造血组织受大量恶组细胞浸润，加上毒素抑制、组织细胞吞噬、脾功能亢进等因素，绝大多数患者出现进行性全血细胞减少，面色苍白和衰竭症状很显著，尤其是在疾病晚期，皮肤黏膜或内脏出血也较为常见。病程后期患者可出现黄疸，黄疸的发生主要与肝窦实质损害有关，少数与肝门淋巴结肿大压迫胆总管有关。中英文日报导航站．非造血器官受累症状（1）肺部浸润：表现为咳嗽、咯血、气促、哮喘、胸痛、胸腔积液等。在初诊时，约有1／3病例X线胸片中可见肺实质受累，出现网状结构或绒毛状浸润，也可见片状模糊阴影或弥漫性粟粒状改变，病变分布甚均匀，可被误诊为粟粒性肺结核。部分病例可出现肺不张、肺气肿、肺大泡、咳嗽、咯血，甚至发生呼吸衰竭。（2）泌尿系统浸润：在疾病的后期，泌尿系统浸润可表现为蛋白尿，尿中可见红细胞、白细胞及管型，尿素氮和肌酐升高。患者出现颜面、下肢浮肿、少尿，重者发展为尿毒症。（3）肠道浸润：恶组细胞可浸润于空肠、回肠、回盲部、结肠、乙状结肠、直肠和肠系膜淋巴结，表现为持续性或间歇性腹痛、腹泻、黏液或脓血便，有的患者每日大便次数可达10余次，有的患者表现为腹泻与便秘交替。病变可同时累及不同肠段，受累处局部增厚，形成肿块，向腔内外突出，导致局部肠腔狭窄；也可弥漫浸润，累及整个肠壁。肠道浸润可导致肠出血、坏死、溃疡和穿孔，而一旦发生肠穿孔则预后极差。（4）心脏浸润：恶组细胞主要侵犯心脏间质，有的临床表现类似中毒性心肌炎，心电图示心肌损害，可出现心动过速，也可有I~II度房室传导阻滞、奔马律、房颤和室性早搏等。（5）鼻咽部浸润：鼻咽部被浸润时，鼻咽部可见肉芽肿，出现鼻塞、流黄水、鼻臭、鼻出血、鼻黏膜糜烂等表现。（6）皮肤和皮下组织浸润：常见症状有出血性丘疹、红斑、大疱、斑块、结节、溃疡、皮下肿块、剥脱性红斑或大疱等。皮损多见于四肢，呈向心性分布，恶组细胞在真皮或皮下的血管周围呈片状浸润。皮肤型恶组往往起病较缓，病程较长，呈慢性经过。（7）神经系统浸润：病变常累及第9、第10和第12对脑神经，引起吞咽困难、眼球麻痹、失明等症状。病变累及脊髓时，表现为肢体麻木、瘫痪、排便障碍、根性神经痛、周围神经伴肢体感觉异常或截瘫等。另外，还可有脑膜炎、尿崩症和眼球突出等表现。（8）浆膜浸润：可发生胸膜、心包、腹膜等浆膜炎症，临床表现为胸腔积中英文日报导航站液、腹腔积液以及心包积液，渗出液可为纤维蛋白性或血性。（二）辅助检查1．外周血象检查全血细胞减少为本病的特征之一。患者早期即有贫血，少数患者白细胞数在早期可增高，但随着病情发展逐渐减少。多数患者血小板计数减少。浓缩血涂片检查可明显提高外周血异常组织细胞检出率。疾病晚期大量异型组织细胞出现在外周血中，使白细胞计数可显著升高，这种病例被称为“白血性恶性组织细胞病”。2．骨髓象检查多数患者骨髓象呈增生和增生活跃，增生低下病例一般已属晚期。患者骨髓涂片中可找到数量不等的异常组织细胞，这些异常组织细胞有以下6种类型。①异型组织细胞：体积较大，外形规则或不规则，胞浆比较丰富，边缘可呈波形，有的具有细小颗粒或空泡，核圆形、椭圆形或不规则形，染色质细呈网状，核仁较为明显。②多核巨组织细胞：细胞体积较大，直径可达50μm以上，外形不规则，常有3~6个核仁或核呈分叶状。③吞噬性组织细胞：胞体较大，主要特征为胞浆内有被吞噬的成熟红细胞及其碎片、幼红细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞等。④单核样组织细胞：形态类似单核细胞，核染色质细呈网状，核仁隐显不一。⑤有丝分裂组织细胞：细胞核呈有丝分裂状态。⑥淋巴样组织细胞：大小似淋巴，椭圆形或不规则圆形，胞质浅蓝色。另外，还有浆细胞样组织细胞。在上述6种类型恶组细胞中，目前认为异型组织细胞和多核巨组织细胞对诊断更有意义，尤其是后者。3．组织化学染色恶组细胞的酸性磷酸酶呈强阳性。以醋酸α萘酚为基质的特异性酯酶染色时，单核细胞和异常组织细胞都为阳性。用氯醋酸AS-D萘酚作为基质，单核细胞可为氟化钠所抑制，而恶组细胞非特异性酯酶染色仍为阳性。过氧化酶、苏丹黑、碱性磷酸酶染色和β葡萄糖醛酸酯酶均为阴性反应。4．生物化学铁蛋白是肿瘤的一种相关抗原。MH确诊病例血清铁蛋白含量（平均值482．3μg/L）明显高于正常人(12～200μg/L)，在恶组细胞的不同分化阶段，其含量也不同，一定程度上反应了肿瘤的复发和缓解。近来还发现MH患者血管紧张素转化酶增高，巨噬细胞中有大量α1抗胰蛋白酶。5．淋巴结检查淋巴结穿刺涂片显示正常淋巴结细胞减少，可见异常组织细胞。淋巴结活检可见正常淋巴结结构遭到破坏，淋巴细胞减少、消失而被异常中英文日报导航站的组织细胞所代替。由于浅表淋巴结取材相对简单、易行、安全，且病理学改变显著，故国内应用较多。6．肝、脾病理检查肝活检可能显示肝门区和肝窦状隙区的异常组织细胞浸润，有一定的诊断价值，但在国内应用较少。如果实行脾切除术，则病理检查表现为脾脏正常结构被破坏，红髓及白髓均受累。7．细胞遗传学检查和许多其他恶性疾病一样，MH也存在着明显的细胞遗传学异常。对确诊的MH患者的研究表明，大多数患者存在着复杂的细胞遗传学异常，其中有些被认为是本病的特异性改变。在初诊时，许多MH患者细胞染色体呈多倍体如17p+，但随着治疗后的缓解，含有多倍体染色体的细胞数逐渐减少。发现的染色体异常还有：-