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1透析患者高血压发病机理的研究进展范兴忠1李宏1刘建设2(1山东省潍坊市人民医院,山东潍坊261041)(2华中科技大学同济医学院附属协和医院,武汉430000)现已熟知高血压的危害，通过流行病学研究和临床试验的资料制定了原发性高血压的治疗指南。而透析相关性高血压仍有许多争议，尤其是血透患者。流行病学研究发现，透析病人心血管年死亡率为9%，高血压是重要的危险因素之一，高血压的未控制率达36.52%[1]。研究还证实，抗高血压药物对高血压透析病人有心血管保护作用，通过5个研究1202例的治疗分析发现，与对照组或安慰剂组相比，抗高血压药物治疗病人的心血管事件机率是0.69[2]。新近有学者对1950—2008年透析相关性高血压随机对照试验的荟萃分析发现，降低收缩压4.5mmhg和舒张压2.3mmhg可使心血管事件危险显著减少（P=0.009）[3]，故需加强对透析相关性高血压的研究。透析血压的评估和测量方法，透析治疗的间断性和透析周期细胞外液容量多变导致透析患者独特的血压波动性。研究发现，透析中血压对透析间期血压水平有影响，根据透析中血压变化程度将患者分组，最大幅血压下降者（收缩压下降45±14mmHg）透前血压对透间连续血压监测（ambulatorybloodpressuremonitoring，ABPM）更好的预见性，相反血压升高者（收缩压升高20±13mmHg）透后血压与透间ABPM有更好的相关性[4]。这样就不奇怪许多研究出现常规应用的透前或透后血压与透间血压ABPM缺乏一致性。Agarwalandlewis通过ABPM观察70例透析患者，从普通人群推知数据并以平均44小时ABPM收缩压＞135mmHg或舒张压＞85mmHg定义为高血压[5]。透析患者的单次血压测量不能反映呈波动性的“真正”血压负荷。的确多数人认为透析间期ABPM是评估透析患者血压的最好方法，尤其它的更好可重复性，还有ABPM可监测睡眠时血压。大多数透析患者缺乏夜间血压下降（即非杓型血压，nonclipping）。在原发性高血压中非杓型血压与重度心血管事件相关。在血透患者增高的夜间收缩压或非杓型血压对死亡有预测价值[6]。持续的非杓型血压与左室扩张增加相关。透析患者的血压测量方法是有条件应采用ABPM，条件不允许时家庭测量是观察总体血压负荷的较好办法。新近报道，一周中选取一天测三次家庭血压，4周时间随机选3个时段，血压测量的重复性为家庭血压测量2连续监测透前透后[7]。建议制定透析患者血压测量标准化方案。近期发现：水钠潴留在透析高血压中的作用有新证据；根据透前血钠浓度以降低透析液中钠浓度可有附加的降压效应；交感神经过度兴奋是终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）的重要特征，新的单胺氧化酶renalase可能与ESRD的高血压发生相关，由此交感神经阻滞药物对透析患者保护作用更加确定；每日透析（时间长或短）使血压控制更好，此效应的机制有更深入的解释。此文综述了透析相关性高血压研究的新进展，这些研究将大大改进透析处方和抗高血压药物的选择。1水潴留水钠潴留在透析高血压的发病中起关键作用。早期的透析观察引导这种概念：高血压能通过纠正容量超负荷而控制。此设想已被Tassin小组的经验强化，他们数年进行长而缓慢的透析（8小时，每周3次），患者维持稳定的干体重，90%以上的患者不用药物可控制血压。并且还发现从时间上达到干体重与免于药物控制血压之间需要数周，这称为迟滞现象（Lagphenomenon）[8]。Khosla和Johnson提出解释：迟滞效应是由于循环因子有一定的滞留时间，这些循环因子如不对称性二甲L-精氨酸和Na+/K+ATP酶抑制剂，前者通过降低NO产生、后者通过增加细胞内钙而导致血管阻力增加[9]。最近报道的高血压透析患者干体重减轻试验采用随机对照方法，4周时体重减轻0.9kg，收缩压下降6.9mmHg（P=0.016），舒张压下降3.1mmHg（P=0.048），8周时体重减轻1kg,收缩压下降6.6mmHg(P=0.021),舒张压下降3.3mmHg（P=0.037），长期的血压控制有赖于干体重的不断评估和维持[10]。然而亦有研究显示评价短时（4h）和长时（6h）每周三次透析的结果，有一亚组患者经充分的细胞外液容量控制仍不足以控制血压。来自每日夜间透析的研究进一步支持其他因子也与血压有关的观点。多伦多、伦敦和加拿大安大略的经验发现，没有改变细胞外液容量情况下每日夜间透析可明显降低血压和减轻左室肥厚[11,12]。因此，细胞外液容量的扩张在透析高血压的发病中肯定起了主要作用，但影响外周阻力或心肌收缩性的其他因素可能伴随发挥作用。腹膜透析呈持续作用的特性可有助于更好的容量控制，从而血压易控制。但腹透的血压控制并不好于血透，尤其失去固有肾功能后[13]。近有通过监测患者细胞外液容量证实，与血透相比水潴留和高血压在腹透患者更常见[14]，腹透患者仅在净重降低时达到更好的血压控制，这需要恰当的透析处方。2透析液成分透析液处方直接影响弥散并间接影响对流，这是透析溶质清除的两个3生理机制，Flanigan通过系统观察强调血透中透析液钠浓度逐渐增高可防止因缩短透析时间和超滤率增加而常发生的透析相关并发症，但可导致透析间期体重增加过多和高血压[15]。另外，透析患者长期维持他们的透前血钠浓度在狭小范围内且似有一自身渗透压固定点，这样近来将标准的透析液钠浓度调至140mmol/L或更高会导致许多患者透析液钠向血浆不需要的弥散。对此Levin等研究显示透析间体重和血压的增长相关于透析液-血浆钠浓度梯度。据此DePaula设计的研究评估了个体化的透析液钠处方对透析患者的影响。37例通过直接离子计测定透前血浆钠浓度，其中27例透前血浆钠浓度低于标准透析液钠浓度，把他们的透析液钠浓度与透前血浆钠浓度匹配后，透析间体重增长显著减少（2.29±0.65versus2.91±0.87Kg，p0.001）。透前口渴积分降低，透析时低血压发生减少，透析液钠的个体化没有引起整组患者血压的差别。然而，按已控制血压、未控制血压（平均透前血压150/85mmHg）分组，在未控制血压组个体化能显著降低透前血压，而在已控制血压组变化不明显，原始记录中设定的干体重没有变化。因在两组患者个体化钠透析液均引起透间体重涨幅的显著下降，似可说明血压水平的改善不单归于透间体重增幅的减少[16]。这些资料显示透析高血压的发病机理中钠超负荷的作用表现形式不同，钠除确能增加细胞外容量和心输出量外，还通过增加细胞内钙和交感神经张力而增加外周血管阻力。因此，通过饮食限制及降低透析液钠浓度以减少钠负荷，对透析患者血压控制起到附加效果，其机制包括容量依赖和非容量依赖方式。除钠外透析液其他离子的浓度对血压可有直接影响。透析液钙、镁和钾的浓度都影响透析血压水平[17，18]。高钙透析液（1.75versus1.25mmol/L）干预三周能引起动脉硬化加重和透前血压升高[17]。不同透析液浓度的钾、镁对透析间和长期血压控制的影响仍未确定。3交感神经过度兴奋交感神经系统(sympatheticnervoussystemSNS)激活是透析患者发生高血压、血管病的重要机制之一。肾脏进行性损害导致SNS激活，机制涉及血管紧张素Ⅱ增加，继发性NO受抑制，前者还引起中枢交感神经信号增加[19]。来自患病肾脏的交感神经传入信号增加，此现象至少在某些患者通过双肾切除而纠正[19]。近来证实基于去甲肾上腺素水平升高的交感神经过度兴奋与透析患者死亡率增加相关。ESRD交感神经激活机制的新发现是renalase的鉴定，它是一种新的黄素腺嘌呤二核苷酸（flarine-adeninedinucleotide,FAD）依赖的单胺氧化酶，由肾脏分泌入血，在人的肾脏、骨骼肌和心脏有丰富表达[20]，这种蛋白质可充分分解多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素，将其灌注鼠可引起血压降低，初始是4由心输出量降低所致。透析患者renalase的血浆浓度低于正常对照100倍以上[21]。renalase的发现是解释慢性肾衰竭患者SNS在介导高血压及心血管病中作用的佐证，是一个令人兴奋的新潜在治疗干预靶点。从终末期肾病SNS激活对高血压和心血管并发症的发生方面考虑，容易理解透析发生与死亡研究（DMMS）中β-受体阻滞剂的应用与死亡危险下降独立相关（校正机率0.84，范围0.74-0.93）[22]。兼有α和β受体阻滞作用的卡维地洛是一种有效抗高血压药物，服药24个月的干预组血压低于对照组（120/70versus135/76mmHg），是仅有经前瞻性研究显示能降低伴扩张型心肌病透析患者死亡率的药物[23]。上述研究提示抗肾上腺素药物在透析高血压的治疗中占重要地位。睡眠呼吸暂停在透析患者常见，与SNS激活、高血压和异常昼夜血压节律相关联，并是透析患者心血管事件独立的预测因子。故睡眠呼吸暂停的识别是重要的，通过纠正梗阻及每日透析可改善呼吸暂停。4每日血透与高血压更精确的透析处方（夜间每日透析，短时每日透析）比常规血透控制血压更好，这种效果与更好的细胞外容量调节或/和清除大分子量的增压分子有关。Chan等分析了从常规切换到长时每日夜间透析的短期（2个月）治疗效果，在切换1月和2月出现临床改善和24h血压显著下降[24]。血压下降是由于总外周阻力减低，心输出量不受影响，血浆去甲肾上腺素也下降，并有内皮功能的改善。这些结果表明，长时每日透析血压的控制机制有非容量依赖因素参与，也提示在常规血透高血压中非容量依赖机制发挥重要作用。5小结透析患者的高血压发生机制与原发性高血压不同，主要影响因素是：水钠潴留和血管张力调节失常，前者主要与摄入过多、透析液成分不合理及透析处方不当有关，后者包括缩血管系统活性增加（交感神经系统、肾素-血管紧张素系统、内皮素、抗利尿激素）和舒血管系统活性降低（NO、缓激肽）。其它影响因素还有：细胞内钙增加、动脉硬化加重、睡眠呼吸暂停、甲状旁腺机能亢进、促红细胞生成素应用及伴发肾血管疾病等。透析患者高血压的有害影响在肾脏替代治疗开始前就已存在。然而高血压的死亡的独立贡献可能在数年后显现。通过超滤和食盐限制以控制细胞外容量，起到了关键的降压作用，透析液低钠处方有助于血压控制。从常规切换到长时每日透析可减少外周阻力和血浆去甲肾上腺素水平，改善内皮功能以达到降低血压。高血压治疗的药物选择应考虑到透析患者的高心血管病危险。5参考文献1PetrovicD,StojimirovicB.Cardiovascularmorbidityandmortalityinpatientstreatedwithhemodialysis—epidemiologicalanalysis.VojnosantPregl,2008；65（12）：893-900.2AgarwalR,SinhaAD.Cardiovascularprotectionwithantihypertensivedrugsindialysispatients:systematicreviewandmeta-analysis.Hypertension,2009;53(5):860-6.3HeerspinkHJ,NinomiYaT,ZoungasS,etal.Effectofloweringbloodpressureoncardiovasculareventsandmortalityinpatientsondialysis:asystematicreviewandmeta-analysisofrandom:sedControlledtrials.Lancet,2009;373:1009-15.4MendesRB．SantosSF．DorigoD．eta1．Theuseofperidialysisbloodpressureandintradialyticbloodpressurechangesinthepredictionofinterdialyticbloodpressureinhaemo