搜索
一、肿瘤发生中的遗传因素二、肿瘤的染色体异常三、肿瘤发生的遗传机制四、机体抗肿瘤免疫学机制五、肿瘤对机体免疫功能的影响多年来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。现代医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切的关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNA的改变，在此基础上，体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，最后形成各种恶性肿瘤。因此，人体肿瘤的发生是有一定的遗传基础的，它是一种体细胞遗传病。肿瘤发生中的遗传因素肿瘤是一种常见病、多发病。各种环境因素直接或间接作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNA的改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤，就是人们常说的癌。不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。一、肿瘤发病率的种族差异不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。表现在：①同一肿瘤在不同人种发病率不同:如欧美人乳腺癌的发病率较高，而日本人乳腺癌的发病率较欧美人士为低，但患松果体瘤者比其他民族高11～12倍。②不同人种也有各自不同的高发肿瘤:如中国人鼻咽癌的发病率位居世界各民族之首，比印度人高30倍，且这种发病率不因中国人移居到其他国家而降低。移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高34倍，这种种族差异的基础即是遗传因素的差异。由此可知，肿瘤发生与遗传因素有关。二、肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。1.癌家族是指一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类似的癌。在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发病率高，患者的发病年龄较早，肿瘤的发生部位不局限于同一组织或器官，肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。曾有人报道过一个G家族，这是癌家族的一个最典型的例子。有人追踪了该家族70多年，经过五次调查发现，G家族的10个支系中有842名后代，共有95名癌症患者，其中结肠癌有48人，子宫内膜癌有18人，这两种癌症占多数。在95名患者中，有72人为双亲之一患癌，男患者为47人，女患者为48人，接近1︰1，符合常染色体显性遗传。遗传性肿瘤•42岁男性李先生，诊断直肠癌刚做完手术，有一女儿。姐姐48岁结肠癌，父亲结肠癌，祖父直肠癌癌，伯父胃癌。•遗传致病基因明确或具有明确遗传规律的一类肿瘤李先生直肠癌结肠癌胃癌结肠癌48岁直肠癌42岁胃癌结肠癌直肠癌2.家族性癌家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型的肿瘤。例如结肠癌患者12％～25％有结肠癌家族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史，患者一级亲属发病率通常高于一般人群的3～5倍。虽然这类癌的遗传方式还不很清楚，但已经表明一些肿瘤有家族聚集现象，或者说家族成员对这些肿瘤的易患性增高。家族性肿瘤•52岁男性孙先生，姐姐55岁胃癌，舅舅68岁死于肝癌，祖父肝癌死亡，外祖母因肺癌死亡•家族聚集倾向•有一定的遗传联系但不明确•遗传基因尚未明确•无明确的遗传规律孙先生肝癌肺癌肝癌胃癌肝癌肺癌三、遗传性癌前病变人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。例如I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病。患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤。患者皮肤有浅棕色的“牛奶咖啡斑”，如有6个以上直径超过1.5cm的“牛奶咖啡斑”即可诊断为该病。腋窝有广泛的雀斑。3％～15％的神经纤维瘤可恶变为纤维肉瘤、鳞癌、神经纤维肉瘤等。现已将致病基因定位于17q11.2，该基因是一个肿瘤抑制基因。I型神经纤维瘤属于遗传性癌前病变，家族性结肠息肉症、基底细胞痣综合征等也都属此类。四、遗传性恶性肿瘤一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤是一种儿童期就发病的眼科恶性肿瘤，70％在两岁前就诊。临床表现为：在早期眼底有灰白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼”，“猫眼”是本病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤继续生长，可以穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该病包括遗传型和非遗传型两类。约40％的病例为遗传型，遗传方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间为10月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占60％，发病年龄晚，平均发病时间约为生后18个月，一般为单侧发病。该病的致病基因为隐性基因rb，定位于13q14，它的等位基因RB是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞瘤等。五、染色体不稳定综合征人们发现，肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联系。一些遗传病患者容易自发或诱发染色体的断裂和重排，且易患肿瘤，我们把这类疾病称为染色体不稳定综合征。Fanconi贫血是一种儿童骨髓疾病，为常染色体隐性遗传，临床表现为全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者表现贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，还伴发侏儒、小眼球、心肾畸形、拇指骨和桡骨发育不良，皮肤有色素沉着等：患者白血病的发病率比一般人群高20倍，染色体自发断裂率明显增高，单体断裂和裂隙、双着丝粒染色体等也很常见。除本病外，染色体不稳定综合征还有毛细血管扩张性运动失调和Bloom综合征。这三种病人均易继发白血病和淋巴系统恶性肿瘤，肿瘤发病率高于正常群体数十倍。同时染色体不稳定，外周血细胞遗传学检查显示患者染色体自发断裂、重排及脆性部位均明显高于正常人。六、肿瘤的遗传易感性许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传性癌前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中的重要作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并非如此简单划一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈孟德尔遗传。遗传物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性增高，并非直接引起细胞癌变，只是在环境因素导致其他突变基因参与下才诱发肿瘤。肿瘤的遗传易感性是指在一定内外环境因素的影响下，由遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向。调查显示，乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肝癌等均有高发家庭，患者一级亲属的发病风险高于一般群体发病率3～10倍。这些肿瘤的发生均有一定的遗传基础，如基因突变、染色体不稳定、肿瘤抑制基因的杂合丢失等，而吸烟、黄曲霉素B、腌腊食品富含的二乙基亚硝胺等环境因素则成为肿瘤发生的促发因素。对肺癌的研究表明，吸烟是肺癌发生的重要诱因，但不是每个吸烟者都患肺癌，这也同个体的遗传基础有关。在人群中不同的人芳烃羟化酶活性不同，而该酶的活性与肺癌的遗传易患性相关联。调查显示，酶呈低诱导活性、中等诱导活性和高诱导活性的个体分别占肺癌患者的4％、30％、66.6％，说明此酶活性越高，把烟草中的前致癌物活化为致癌物的可能性越大，肺癌的发病风险也越高。除了酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活外，一些遗传性免疫缺陷患者和染色体病患者都表现为易患肿瘤。如先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人高15～18倍。肿瘤的染色体异常肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。自从1960年首次报道慢性粒细胞白血病存在有Ph染色体以来，肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。在同一肿瘤的各个细胞中，染色体的异常有其共性，这表明它们起源于一个共同的突变细胞，经过有丝分裂而形成克隆(克隆是指从一个祖先细胞经有丝分裂形成的遗传组成相同的细胞群体)。然而，单克隆起源的癌细胞又可以受内外因素的影响不断的发生变异，导致同一肿瘤的不同细胞核型有所差异，呈现多样性。在肿瘤的发生过程中，有的染色体畸变是致死的，这样的细胞会被选择作用所淘汰，有的异常核型却能使细胞获得生长优势。一、肿瘤的染色体数目异常肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体和亚二倍体以及假二倍体等，肿瘤细胞也有假三倍体、假四倍体，三倍体、四倍体、亚三倍体、亚四倍体等。二、肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常很多见。在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体结构异常，形式包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。如果在一个肿瘤内，较多的细胞出现一个相同或相似的结构异常的染色体，这个染色体就称为标记染色体。它可分为特异性标记染色体和非特异性标记染色体两类。特异性标记染色体是指经常出现在某一肿瘤，对该肿瘤具有代表性的染色体。肿瘤发生的遗传机制机体内细胞的生长和分化是严格有序进行的，受到了精细的调控。当某些情况下，细胞摆脱了正常调控而进行异常分裂增殖时，这些细胞克隆逐渐扩大就将形成肿瘤。肿瘤的发生涉及多种基因的突变和多步骤的过程。只有揭示肿瘤发生和转移的机制，才能最终攻克肿瘤。一、体细胞突变肿瘤可被看作是在个体遗传素质基础上，尤其是个体对肿瘤遗传易患性基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结构和功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传而来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病(体细胞遗传病是指由于体细胞遗传物质突变引起的疾病)。肿瘤既然是体细胞突变的结果，则它应起源于单个突变细胞(单克隆)。研究表明，大多数恶性肿瘤细胞中几乎总是同一染色体失活，且肿瘤的所有单细胞中，也通常可见相同的标记染色体，这说明肿瘤起源于单一的突变细胞。二次突变学说Kundson于70年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。该学说认为：一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成(即一个克隆)，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤细胞。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身。在遗传型的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变(第二次)，就会转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为双侧发病或多发性。非遗传型的视网膜母细胞瘤的发生则需要一个细胞在出生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这种情况出现的可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞瘤发病晚，多为单侧发病。由于这些突变只发生于体细胞中，故不遗传。二次突变学说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较为满意的解释。另外，还有基因外调节学说用于解释细胞癌变机制。该学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构的改变，当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变，也能使生长、分化有关的基因异常关闭或启动，从而使细胞转化成癌细胞。体细胞突变二、癌基因和肿瘤抑制基因随着分子遗传学研究的深人，越来越多的证据表明，基因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。有两类基因直接参与肿瘤的发生，它们是癌基因和肿瘤抑制基因。正常细胞增殖的调控大致可分为正调节和负调节。正调节使细胞进入增殖周期，阻止细胞发生分化，而负调节则抑制细胞进入增殖周期，促进其分化成熟。癌基因的表达产物对细胞的增殖起正调节作用，当它们发生结构改变或过度表达时，会引起细胞过度增生。而肿瘤抑制基因的产物对细胞增殖起负调节作用，当它的结构和功能改变时，也就不能有效地抑制细胞分裂。故癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活可以导致肿瘤的发生。(一)癌基因癌基因是指能使细胞恶性转化的核酸片段。存在于人类或其他动物细胞以及致癌病毒基因组内。如果癌基因的结构发生改变或者过量表达，就会引起细胞失控地生长，导致细胞发生癌变。1.癌基因的分类癌基因可分为两类：病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌基因是指逆转录病毒基因组里带有的，可使受感染的宿主细胞发生癌变的基因。细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在于人类或其他动物正常细胞基因